基因重組凝血因子VIIa減少高危肝移植手術(shù)出血的療效及安全性.pdf

1、背景與目的： 原位肝移植已被認(rèn)為是治療終末期肝病最有效的手段。但由于手術(shù)出血和機(jī)體止血機(jī)能受損等原因，肝移植術(shù)中常常有大量失血，需要大量輸注血制品，而術(shù)中出血量、輸血量是影響肝移植術(shù)后早期存活率的重要參數(shù)之一。近年來我國肝移植領(lǐng)域發(fā)展迅速，肝移植術(shù)的手術(shù)出血量明顯減少，術(shù)后的存活率明顯提高，我國的臨床肝移植水平已接近國際水平。但由于肝移植圍手術(shù)期復(fù)雜多樣的凝血功能變化，對于術(shù)前就有出血高危因素的患者，術(shù)中的大出血幾乎是不可避免的

2、。目前糾正術(shù)中凝血功能異常常用的辦法仍為輸注各種血液制品。但基于大量輸血眾多的并發(fā)癥，各國學(xué)者們一直在努力探索最有效的止血藥物。 2002年在國內(nèi)上市的重組活化凝血因子VIIa(諾其，rFVIIa)是基于新的凝血細(xì)胞模型上發(fā)揮出色的止血療效的。上市以來，大量病例報道及臨床試驗均表明了rFVIIa用于血友病及伴有抑制物患者的止血的有效性。但對其用于肝移植手術(shù)的療效及安全性各移植中心仍有爭議，國內(nèi)關(guān)于這方面的報道多為病例報道或小樣本

3、病例研究。為此，我們中心作為牽頭單位設(shè)計進(jìn)行了該項《評價活化基因重組凝血因子VII減少高危肝移植手術(shù)出血的療效及安全性的多中心臨床研究》，旨在進(jìn)一步驗證在中國人群中伴有出血高危因素的患者術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用rFVIIa的有效性及安全性。本文闡述了我中心的研究結(jié)果。 方法： 采用雙向型隊列研究。試驗組：收入中山三院肝移植中心2006年10月至2007年12月符合入選標(biāo)準(zhǔn)的肝移植病人46例進(jìn)行前瞻性研究；對照組：對中山三院病案室中

4、，2005年10月至2006年9月符合入選標(biāo)準(zhǔn)并未曾使用所研究藥物rFVIIa的行肝移植術(shù)的病歷48例進(jìn)行回顧性分析。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：術(shù)前上腹部手術(shù)史(包括再次或多次移植患者)、術(shù)前存在大量腹水、術(shù)前診斷原發(fā)性腹膜炎及MELD評分>30分等手術(shù)出血的高危因素。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：1)有血栓栓塞高危因素及血栓形成傾向的患者，例如有動、靜脈血栓史，已知有遺傳性易栓癥，臨床上明顯的動脈粥樣硬化等；2)血友病或其他有凝血性疾病患者；3)已知或懷疑對該藥

5、品或研究產(chǎn)品有過敏反應(yīng)的患者；4)在最近30天內(nèi)參加或進(jìn)入過任何藥品或醫(yī)療器械的臨床研究的患者。試驗組患者在手術(shù)切皮前10min內(nèi)單次靜脈注射rFVIIa 3.6mg(3支)；分別在術(shù)前、用藥后15min、門靜脈阻斷前(無肝前)、新肝期30min、手術(shù)結(jié)束時及手術(shù)后24小時取靜脈血監(jiān)測血常規(guī)及凝血功能、激活的全血凝固時間(SonACT)、凝血速率(Clot Rate，CR)和血小板功能(Platelet Function，PF)；對照組

6、則記錄術(shù)前、手術(shù)結(jié)束時及術(shù)后24小時的血常規(guī)及凝血功能。兩組均需記錄手術(shù)開始至門靜脈阻斷的時間(下肝時間)、術(shù)中總的出血量、RBC、PLT、FFP及冷沉淀的輸注量，以及術(shù)后住ICU時間、自術(shù)后到出院時的住院時間以及不良事件的發(fā)生。 結(jié)果： 1.兩組術(shù)中平均出血量及輸血量的比較：試驗組術(shù)中出血量、濃縮紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿、濃縮血小板、冷沉淀輸注量均較對照組減少(P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義)。 2.兩組術(shù)前、術(shù)后

7、凝血指標(biāo)及PLT計數(shù)的比較：手術(shù)結(jié)束時，試驗組的PT值及INR較對照組縮短，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而兩組APTT、FIB及PLT計數(shù)并無顯著性差異(P>0.05)。術(shù)后24小時，兩組的PT、APTT、INR、FIB及PLT計數(shù)均相差不大，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 3.試驗組不同時間段凝血指標(biāo)的變化：用藥15分鐘、無肝期前、新肝30分鐘、術(shù)畢以及術(shù)后24小時的PT、INR值均較術(shù)前值有明顯降低，且在用藥后1

8、5分鐘內(nèi)下降幅度最大，直至無肝期前達(dá)監(jiān)測最低值，隨著無肝期的到來，又呈緩和上升趨勢，術(shù)后24小時有所回升，但仍較術(shù)前明顯降低。APTT與ACT在用藥后15分鐘、無肝期前較術(shù)前改變不大，新肝早期呈大幅度上升，新肝30分鐘時即分別達(dá)監(jiān)測最高值70.25±19.01秒和344.1±12.8秒，臨近手術(shù)結(jié)束時逐漸回落。FIB、CR在用藥后能保持相對平穩(wěn)，但新肝30分鐘均出現(xiàn)明顯下降，新肝中、后期則逐漸回升，至術(shù)后24小時明顯升高。 PLT計數(shù)在

9、用藥15分鐘、無肝期前及新肝30分鐘較術(shù)前上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)畢時即回降至術(shù)前水平(66.9±29.2)×109/L，術(shù)后24小時進(jìn)一步下降至(49.8±27.0)×109/L。而PF在術(shù)前、用藥15分鐘、無肝期前、新肝30分鐘一直呈下降趨勢，新肝30分鐘時下降最明顯，達(dá)最低值0.8±0.2，直至新肝中、后期開始回升，術(shù)畢及術(shù)后24小時分別回升至1.8±0.9及2.0±1.1。 4.其他指標(biāo)的比較：試驗組患

10、者的下肝時間較對照組略有縮短，但差異并不顯著(P=0.36)。兩組患者的術(shù)后住院時間亦無顯著差異(P=0.77)。試驗組患者術(shù)后在重癥監(jiān)護(hù)室的停留時間較對照組顯著縮短(P=0.005<0.01)。 5.安全性：兩組患者均未發(fā)現(xiàn)血栓性不良事件。 結(jié)論： 1.術(shù)前有出血高危因素的行OLT術(shù)的患者在術(shù)前短時間內(nèi)給予單劑量的rFVIIa可以在無肝期前及無肝期迅速改善凝血功能，有效減少術(shù)中出血量及輸注血制品的需要量。