川芎嗪查爾酮類衍生物的設(shè)計、合成及其生物活性研究.pdf

1、心腦血管疾病是威脅人類身體健康的常見疾病。據(jù)WTO統(tǒng)計，心腦血管疾病是人類死亡的主要原因，每年全球約有1200多萬人死于心腦血管類疾病，占全球總死亡人數(shù)的28％。在我國，由于人們生活方式的改變以及生活水平的上升，心腦血管類疾病的發(fā)生呈現(xiàn)上升的趨勢。雖然藥物療法極大的提高了心腦血管疾病的存活率，但是有關(guān)這類疾病的治療和預(yù)后仍然不甚理想。新型的心腦血管藥物的研發(fā)仍然是藥物研究的熱點。
　　 動脈粥樣硬化是缺血性心腦血管疾病的重要原因

2、。人們認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的始動因素，而血小板的活化聚集則在血栓和動脈粥樣硬化的形成過程中扮演了重要的角色。保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和抑制血小板的聚集是治療缺血性心腦血管疾病的重要方法之一。
　　 川芎嗪(Ligustrazine，Lig)是我國傳統(tǒng)中藥川芎等的主要有效化學(xué)成分，具有擴張血管，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集和血栓形成的作用。然而川芎嗪在體內(nèi)代謝迅速，半衰期短，一次給藥在體內(nèi)維

3、持藥效時間僅為幾十分鐘，重復(fù)給藥易導(dǎo)致蓄積中毒，且其心腦血管活性較弱。因此，通過對川芎嗪的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化修飾，進(jìn)而開發(fā)新型的具有高效、低毒的藥物具有重要的研究價值。
　　 查爾酮類化合物具有舒張血管平滑肌，抗血小板凝聚，抗氧化的作用，對于人體內(nèi)的血栓性疾病，過氧化物增多對循環(huán)系統(tǒng)的損傷以及心肌缺血再灌注損傷等都具有一定的保護(hù)作用。因此，我們以查爾酮作為結(jié)構(gòu)模型，在保持其基本骨架的基礎(chǔ)上，依據(jù)拼合原理和電子等排原理，將川芎嗪結(jié)構(gòu)引入

4、到查爾酮的結(jié)構(gòu)中，即在川芎嗪的側(cè)鏈上引入苯環(huán)取代的α，β-不飽和酮的結(jié)構(gòu)，設(shè)計并合成了3個系列的化合物，希望能夠獲得活性更好的新型川芎嗪衍生物。
　　 所設(shè)計的化合物均未見報道，化合物的結(jié)構(gòu)通過紅外、質(zhì)譜和氫核磁共振光譜進(jìn)行了確證。同時，我們對所合成的化合物進(jìn)行了初步的活性測定:
　　 (1)抑制血小板聚集活性研究。本課題以氯吡格雷和奧扎格雷作為陽性對照藥物，用微量反應(yīng)板酶標(biāo)儀比濁法對所合成的化合物進(jìn)行了抑制血小板聚集的

5、活性研究，并發(fā)現(xiàn)了數(shù)個化合物的活性優(yōu)于陽性對照藥物奧扎格雷，如化合物A16，B7，B9，B17的活性顯著，且其AIRmax％均大于70％，具有進(jìn)一步研究的價值。對這類化合物進(jìn)行初步的構(gòu)效關(guān)系分析，我們發(fā)現(xiàn):這類化合物中的甲氧基是其發(fā)揮抑制血小板聚集活性的重要基團(tuán)，且當(dāng)川芎嗪環(huán)取代查爾酮的B環(huán)時，大部分的化合物活性優(yōu)于川芎嗪取代A環(huán)的衍生物。
　　 (2)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的過氧化損傷實驗。我們采用了甲基噻唑藍(lán)比色法(MTT法)測定

6、了所合成的化合物的保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞EA.hy926細(xì)胞的抗氧化損傷實驗，活性數(shù)據(jù)顯示，化合物A10，A11，A20，B13的活性較為顯著，其促增殖率都超過了80％，且化合物的EC50分別達(dá)到了30.12μM，18.45μM，37.04μM，26.52μM，是陽性對照藥物硫辛酸活性的2倍以上。對這類化合物進(jìn)行初步的構(gòu)效關(guān)系分析，我們發(fā)現(xiàn):A系列化合物中的甲氧基是其發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受過氧化氫的氧化損傷作用的重要基團(tuán)，而B系列由于細(xì)胞毒性較大，