川芎嗪衍生物的設(shè)計、合成及其心腦血管藥理活性研究.pdf

1、心腦血管疾病是嚴(yán)重危害著人類健康的常見病、多發(fā)病。資料表明，因心腦血管疾病所造成的死亡已超過人口總死因的50％，世界衛(wèi)生組織把心腦血管疾病列為“世界公共衛(wèi)生的頭號敵人”。研發(fā)心腦血管藥物已成為全球醫(yī)療衛(wèi)生工作的重要戰(zhàn)略之一。 川芎嗪(Ligustrazine，Lig；Tetramethylpyrazine，TMP)是從中藥傘形科植物川芎(LigusticumChuanxiong)的根莖中提取的有效成分，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪。川芎

2、嗪是一種新型的鈣通道拮抗劑，在中國廣泛的用于治療冠狀動脈粥樣硬化性疾病和缺血性心腦血管疾病。 據(jù)報道，川芎嗪具有抑制血小板凝集、引起負(fù)性變力作用、抑制血管收縮等多種藥理活性，可作為擴血管藥、自由基清除劑、抗血栓和抗高血壓藥物。然而，川芎嗪的藥代動力學(xué)研究表明：川芎嗪生物利用度低，代謝快，半衰期短，僅2.89小時，病人長期服用易致積蓄中毒。因此，以川芎嗪為先導(dǎo)物，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)新型、高效、低毒的心腦血管疾病治療藥物具有重要

3、意義。 川芎嗪的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果表明：川芎嗪分子中的吡嗪環(huán)是是其藥效團(tuán)，而四個取代基主要決定其藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性。 根據(jù)藥物化學(xué)中的拼合原理和生物電子等排原理，我們在川芎嗪的甲基上引入一些心腦血管活性基團(tuán)和藥效團(tuán)，以獲得藥效的加合或協(xié)同作用，同時使藥代動力學(xué)性質(zhì)得以改善。 鈣通道拮抗劑類藥物，如氟桂嗪、桂利嗪是目前臨床上重要的心腦血管疾病治療藥物。在這類藥物分子中，都具有哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，哌嗪環(huán)可看作是維持藥效的功能

4、基團(tuán)。我們將川芎嗪、哌嗪環(huán)和一些心腦血管活性基團(tuán)，如川芎嗪基、二苯甲基、肉桂基、肉桂酰基、阿魏?；绕春系揭粋€分子中，設(shè)計合成了67個新型的川芎嗪衍生物，其中川芎嗪?；哙貉苌?A)39個，川芎嗪烴基哌嗪衍生物(B)25個，川芎嗪胺類衍生物(C)3個。 本文以川芎嗪為原料，合成川芎嗪衍生物。中間體2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(1)的合成參考了我們以前的方法，在重結(jié)晶的方法上作了改進(jìn)，改用正己烷，提高了產(chǎn)率。重要中間體2-

5、氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪鹽酸鹽(2)由2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的鹵化反應(yīng)制得。用中間體(2)進(jìn)行烴化、?；桶坊磻?yīng)分別得到了川芎嗪衍生物A、B和C。 所有設(shè)計、合成的67個川芎嗪衍生物均未見文獻(xiàn)報道，它們的結(jié)構(gòu)由紅外光譜、氫核磁共振光譜和質(zhì)譜得到確證。 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷不僅是動脈粥樣硬化的始動因素，而且對冠心病、高血壓等疾病的發(fā)生和發(fā)展起著重要作用。因此研究對血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)是防治心腦血管疾病的新

6、途徑。 對川芎嗪?；哙貉苌顰1-A38進(jìn)行以下活性實驗：1，促進(jìn)正常血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖實驗；2，保護(hù)過氧化損傷實驗；3，抗血小板凝集實驗。以川芎嗪作陽性對照藥，用甲基噻唑藍(lán)(MTT)比色法評價正常和損傷內(nèi)皮細(xì)胞的活力。初步活性實驗結(jié)果表明：化合物A1活性最好：在濃度0.2mmol.L-1時，促進(jìn)正常血管內(nèi)皮細(xì)胞的最大增殖率為97.13％，活性大于川芎嗪；并且對過氧化損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有明顯保護(hù)作用，在濃度0.2mmol.L-