川芎嗪代謝產(chǎn)物及其衍生物的設(shè)計、合成與生物活性研究.pdf

1、心腦血管疾病是嚴重威脅人類健康的重大疾病之一，它具有“病發(fā)率高、致殘率高、病死率高、復發(fā)率高，并發(fā)癥多”即“四高一多”的特征，是人類死亡的第一殺手。因此，研究高效的心腦血管藥物一直是藥物研發(fā)的重點。
　　 川芎嗪是傳統(tǒng)中藥川芎中的有效成分，化學結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪(TMP;Ligustrazine，Lig)，具有改善微循環(huán)、擴張冠狀動脈、抗凝、抗血小板聚集等多種作用，已廣泛用于心腦血管疾病的治療。然而，川芎嗪在體內(nèi)活性低，生物利用度

2、低，代謝快，半衰期短，為保持血藥濃度須頻繁給藥從而造成累積毒性。因此，以川芎嗪為基本骨架，對其結(jié)構(gòu)進行改造，對于開發(fā)新型、高效、低毒的心腦血管疾病治療藥物具有重要意義。
　　 根據(jù)川芎嗪藥代動力學特點及其在體內(nèi)氧化代謝的特征，本論文對其推測的代謝產(chǎn)物之一3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸進行了化學合成，對采取的兩種合成方法進行了比較和改進，為川芎嗪代謝產(chǎn)物的研究提供標準依據(jù)和物質(zhì)基礎(chǔ)。此外，對3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸進

3、行了保護血管內(nèi)皮細胞損傷的活性測定，證實了3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸是川芎嗪的活性代謝產(chǎn)物。
　　 根據(jù)藥物設(shè)計學中以活性代謝產(chǎn)物為先導化合物進行藥物設(shè)計的原理，本論文基于川芎嗪體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸的良好抗氧化損傷生物活性，以此為先導化合物，根據(jù)電子等排原理，一端羧基以酯基取代以減小刺激性，用噁二唑雜環(huán)取代另一端酯基以提高水解穩(wěn)定性，設(shè)計合成了19個川芎嗪噁二唑類衍生物，以期能夠得到藥效的新

4、型川芎嗪類心腦血管疾病治療藥物。
　　 所有設(shè)計合成的19個目標化合物均未見文獻報道，化合物的結(jié)構(gòu)由紅外光譜、核磁共振光譜和質(zhì)譜共同得到確證。
　　 本論文對所合成的川芎嗪噁二唑類衍生物進行了抗血小板聚集活性實驗:以奧扎格雷和氯吡格雷作為陽性對照藥，用微量反應(yīng)板酶標儀比濁法測定所合成的化合物對血小板聚集率的影響?；钚詫嶒灲Y(jié)果表明:部分化合物活性明顯優(yōu)于陽性對照藥物奧扎格雷，但低于氯吡格雷，其中化合物B1，B2，B3，B1

5、3活性最為顯著。對該類化合物進行構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，帶有吸電子的基團可使活性提高，但與吸電子基團數(shù)目無明顯關(guān)系，而有給電子基團取代的化合物活性下降。噁二唑環(huán)上無苯環(huán)取代的化合物活性最強。
　　 此外對所合成的川芎嗪噁二唑類衍生物進行了保護血管內(nèi)皮細胞過氧化損傷活性實驗:以川芎嗪和硫辛酸為陽性對照藥，采用甲基噻唑藍比色法(MTT)進行測定。結(jié)果表明:所合成的化合物全部優(yōu)于對照藥物川芎嗪，但低于硫辛酸，其中化合物B4，B5，B8，B9