阿司匹林單用與合用琥乙紅霉素對大鼠肝藥酶活性影響的研究.pdf

1、細(xì)胞色素P450(cytochrom P450，CYP450)是肝微粒體混合功能氧化酶中最重要的一族，包括多種具有不同專屬性底物的同工酶，在催化藥物生物轉(zhuǎn)化過程中起著重要作用。涉及藥物代謝的CYP450酶主要有CYP1、CYP2、CYP3三族，它們在藥物體內(nèi)代謝過程中起著主要作用，在藥理學(xué)和毒理學(xué)研究中具有重要意義。 由于CYP450酶的活性能被許多化合物誘導(dǎo)或抑制，從而引起藥物代謝的改變，產(chǎn)生因藥物蓄積或藥物相互作用而引發(fā)的毒

2、性或不良反應(yīng)，因此在藥物的安全性評價(jià)中，研究藥物單用或合用對CYP450酶活性的影響受到了人們的重視。首先，了解藥物對CYP450酶的誘導(dǎo)或抑制能指導(dǎo)臨床藥物合理應(yīng)用，根據(jù)藥物對CYP450酶誘導(dǎo)或抑制作用的強(qiáng)弱，適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少用藥劑量，避免不良反應(yīng)的發(fā)生和因達(dá)不到治療濃度而導(dǎo)致的治療失敗。其次，從分子生物學(xué)方面研究藥物對CYP450酶的誘導(dǎo)或抑制還有利于對腫瘤和其它一些疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制進(jìn)一步探討，了解CYP450酶對特定前致癌物

3、或前毒物的作用，有目的地使用抑制藥抑制其活性以減少毒物或致癌物的生成，這對降低腫瘤等疾病的發(fā)病率具有重要意義[4]。 目前，我國心腦血管疾病的發(fā)病率增長迅速，已成為導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。合理應(yīng)用藥物預(yù)防是逆轉(zhuǎn)心腦血管疾病，延緩疾病進(jìn)展的一個(gè)重要措施。阿司匹林(Aspirin，Asp)為非選擇性環(huán)加氧酶抑制劑，藥理實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)踐表明，小劑量阿司匹林可以抑制血小板中環(huán)加氧酶1(COX-1)，減少血栓素A2(TXA2)的生成、降

4、低血小板聚集從而預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)病和短暫性缺血發(fā)作，是心肌梗死、缺血性腦血管病高?；颊咭?、二級預(yù)防中有效的抗血小板藥物。研究表明，50歲以上人群每日口服一或兩片阿司匹林(25～50 mg)可以使心腦血管事件下降25～33％[5]。隨著人口老齡化的日益嚴(yán)重和用藥人群的擴(kuò)大，阿司匹林以其適應(yīng)證廣泛、價(jià)格便宜、效價(jià)比高的優(yōu)點(diǎn)，成為老年患者的臨床常用藥。由于老年人的多藥合用非常普遍，隨之而來的藥物相互作用研究成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。 通

5、過對醫(yī)院老年患者臨床用藥現(xiàn)狀的調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)老年患者應(yīng)用阿司匹林和其他藥物合用的頻率較高。由于老年人呼吸道感染較為常見，琥乙紅霉素作為常用的抗菌消炎藥，經(jīng)常與阿司匹林合用；另外，阿司匹林是臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，患者發(fā)燒時(shí)也常和抗菌消炎藥琥乙紅霉素合用。通過處方調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)阿司匹林和琥乙紅霉素合用較常見，故本實(shí)驗(yàn)選擇藥物合用代表性組合(阿司匹林+琥乙紅霉素)進(jìn)行藥物相互作用研究，通過動(dòng)物體內(nèi)代謝研究阿司匹林單用與合用琥乙紅霉素對大鼠

6、肝臟CYP450酶活性的影響，研究分析藥物代謝過程中所涉及的CYP450酶，明確藥物作用機(jī)制，考察阿司匹林和琥乙紅霉素是否存在代謝性相互作用，為指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。 1醫(yī)院老年患者用藥現(xiàn)狀及合理性分析隨機(jī)抽取保健藥房2006年12月5～9日一周處方，共計(jì)3012張，按老年患者的姓名、性別、年齡等資料和處方信息逐一錄入到《臨床藥物咨詢軟件》的處方審查系統(tǒng)中，同時(shí)評價(jià)老年患者臨床用藥的合理性，發(fā)現(xiàn)老年患者存在服藥種類多、潛

7、在的不良相互作用發(fā)生率較高的情況。醫(yī)院醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該通過為患者提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)服務(wù)，利用處方審查系統(tǒng)提供用藥指南，指導(dǎo)患者合理用藥，保證患者用藥安全。 2阿司匹林對大鼠肝藥酶活性及其CYP450酶亞型基因表達(dá)的影響采用紫外分光光度法和熒光分光光度法考察阿司匹林對大鼠肝藥酶的作用，以及這種作用是否受動(dòng)物性別、給藥劑量、用藥時(shí)間等因素的影響：采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)技術(shù)測定阿司匹林對大鼠肝臟CYP450酶的CYP1A1、CY

8、P2E1、CYP3A1基因表達(dá)的影響。結(jié)果顯示不同劑量阿司匹林對大鼠肝藥酶含量和活性均表現(xiàn)不同程度的誘導(dǎo)作用，低劑量阿司匹林對CYP450酶活性的誘導(dǎo)作用不明顯，高劑量阿司匹林對CYP450酶活性的誘導(dǎo)作用顯著；阿司匹林對大鼠肝臟CYP450酶的誘導(dǎo)作用存在性別差異，且其誘導(dǎo)作用強(qiáng)度和給藥劑量與給藥時(shí)間成正比。中、高劑量用藥組大鼠肝臟CYP2E1 mRNA表達(dá)量與空白組大鼠比較極顯著增加(P<0.01)，高劑量用藥組大鼠肝臟CYP3A1

9、 mRNA表達(dá)量與空白組大鼠比較增加較顯著(p<0.05)，而各用藥組大鼠肝臟CYP1A1 mRNA表達(dá)量無明顯變化。 3.阿司匹林合用琥乙紅霉素對大鼠肝藥酶活性及其CYP450酶亞型基因表達(dá)的影響具體實(shí)驗(yàn)方法同上，結(jié)果顯示阿司匹林單用與合用琥乙紅霉素對大鼠肝藥酶存在不同的影響：琥乙紅霉素對大鼠肝臟紅霉素N-脫甲基酶(ERD)和7-乙氧基香豆素脫烴酶(EROD)活性均有明顯抑制作用，明顯強(qiáng)于阿司匹林對這兩種酶的誘導(dǎo)作用；而阿司匹

10、林對大鼠肝臟氨基比林N-脫甲基酶(ADM)和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)活性均有明顯誘導(dǎo)作用，明顯強(qiáng)于琥乙紅霉素對這兩種酶的抑制作用。琥乙紅霉素組大鼠肝臟CYP450 mRNA表達(dá)量均不同程度降低，以CYP3A1 mRNA表達(dá)量降低明顯(P<0.05)；而阿司匹林組大鼠肝臟CYP450 mRNA表達(dá)量均不同程度增加，以CYP2E1 mRNA表達(dá)量增加明顯(P<0.05)；合用組大鼠肝臟CYP3A1 mRNA表達(dá)量與空白組大鼠比較有所降低