阿司匹林單用與合用琥乙紅霉素對大鼠肝藥酶活性影響的研究.pdf

1、細胞色素P450(cytochrom P450，CYP450)是肝微粒體混合功能氧化酶中最重要的一族，包括多種具有不同專屬性底物的同工酶，在催化藥物生物轉化過程中起著重要作用。涉及藥物代謝的CYP450酶主要有CYP1、CYP2、CYP3三族，它們在藥物體內代謝過程中起著主要作用，在藥理學和毒理學研究中具有重要意義。 由于CYP450酶的活性能被許多化合物誘導或抑制，從而引起藥物代謝的改變，產生因藥物蓄積或藥物相互作用而引發(fā)的毒

2、性或不良反應，因此在藥物的安全性評價中，研究藥物單用或合用對CYP450酶活性的影響受到了人們的重視。首先，了解藥物對CYP450酶的誘導或抑制能指導臨床藥物合理應用，根據藥物對CYP450酶誘導或抑制作用的強弱，適當?shù)卦黾踊驕p少用藥劑量，避免不良反應的發(fā)生和因達不到治療濃度而導致的治療失敗。其次，從分子生物學方面研究藥物對CYP450酶的誘導或抑制還有利于對腫瘤和其它一些疾病的發(fā)生、發(fā)展機制進一步探討，了解CYP450酶對特定前致癌物

3、或前毒物的作用，有目的地使用抑制藥抑制其活性以減少毒物或致癌物的生成，這對降低腫瘤等疾病的發(fā)病率具有重要意義[4]。 目前，我國心腦血管疾病的發(fā)病率增長迅速，已成為導致患者死亡的主要原因之一。合理應用藥物預防是逆轉心腦血管疾病，延緩疾病進展的一個重要措施。阿司匹林(Aspirin，Asp)為非選擇性環(huán)加氧酶抑制劑，藥理實驗及臨床實踐表明，小劑量阿司匹林可以抑制血小板中環(huán)加氧酶1(COX-1)，減少血栓素A2(TXA2)的生成、降

4、低血小板聚集從而預防心腦血管疾病的發(fā)病和短暫性缺血發(fā)作，是心肌梗死、缺血性腦血管病高?；颊咭弧⒍夘A防中有效的抗血小板藥物。研究表明，50歲以上人群每日口服一或兩片阿司匹林(25～50 mg)可以使心腦血管事件下降25～33％[5]。隨著人口老齡化的日益嚴重和用藥人群的擴大，阿司匹林以其適應證廣泛、價格便宜、效價比高的優(yōu)點，成為老年患者的臨床常用藥。由于老年人的多藥合用非常普遍，隨之而來的藥物相互作用研究成為人們關注的熱點。 通

5、過對醫(yī)院老年患者臨床用藥現(xiàn)狀的調查分析，發(fā)現(xiàn)老年患者應用阿司匹林和其他藥物合用的頻率較高。由于老年人呼吸道感染較為常見，琥乙紅霉素作為常用的抗菌消炎藥，經常與阿司匹林合用；另外，阿司匹林是臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，患者發(fā)燒時也常和抗菌消炎藥琥乙紅霉素合用。通過處方調查分析，發(fā)現(xiàn)阿司匹林和琥乙紅霉素合用較常見，故本實驗選擇藥物合用代表性組合(阿司匹林+琥乙紅霉素)進行藥物相互作用研究，通過動物體內代謝研究阿司匹林單用與合用琥乙紅霉素對大鼠

6、肝臟CYP450酶活性的影響，研究分析藥物代謝過程中所涉及的CYP450酶，明確藥物作用機制，考察阿司匹林和琥乙紅霉素是否存在代謝性相互作用，為指導臨床合理用藥提供科學依據。 1醫(yī)院老年患者用藥現(xiàn)狀及合理性分析隨機抽取保健藥房2006年12月5～9日一周處方，共計3012張，按老年患者的姓名、性別、年齡等資料和處方信息逐一錄入到《臨床藥物咨詢軟件》的處方審查系統(tǒng)中，同時評價老年患者臨床用藥的合理性，發(fā)現(xiàn)老年患者存在服藥種類多、潛

7、在的不良相互作用發(fā)生率較高的情況。醫(yī)院醫(yī)務人員應該通過為患者提供藥學監(jiān)護服務，利用處方審查系統(tǒng)提供用藥指南，指導患者合理用藥，保證患者用藥安全。 2阿司匹林對大鼠肝藥酶活性及其CYP450酶亞型基因表達的影響采用紫外分光光度法和熒光分光光度法考察阿司匹林對大鼠肝藥酶的作用，以及這種作用是否受動物性別、給藥劑量、用藥時間等因素的影響：采用逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)技術測定阿司匹林對大鼠肝臟CYP450酶的CYP1A1、CY

8、P2E1、CYP3A1基因表達的影響。結果顯示不同劑量阿司匹林對大鼠肝藥酶含量和活性均表現(xiàn)不同程度的誘導作用，低劑量阿司匹林對CYP450酶活性的誘導作用不明顯，高劑量阿司匹林對CYP450酶活性的誘導作用顯著；阿司匹林對大鼠肝臟CYP450酶的誘導作用存在性別差異，且其誘導作用強度和給藥劑量與給藥時間成正比。中、高劑量用藥組大鼠肝臟CYP2E1 mRNA表達量與空白組大鼠比較極顯著增加(P<0.01)，高劑量用藥組大鼠肝臟CYP3A1

9、 mRNA表達量與空白組大鼠比較增加較顯著(p<0.05)，而各用藥組大鼠肝臟CYP1A1 mRNA表達量無明顯變化。 3.阿司匹林合用琥乙紅霉素對大鼠肝藥酶活性及其CYP450酶亞型基因表達的影響具體實驗方法同上，結果顯示阿司匹林單用與合用琥乙紅霉素對大鼠肝藥酶存在不同的影響：琥乙紅霉素對大鼠肝臟紅霉素N-脫甲基酶(ERD)和7-乙氧基香豆素脫烴酶(EROD)活性均有明顯抑制作用，明顯強于阿司匹林對這兩種酶的誘導作用；而阿司匹

10、林對大鼠肝臟氨基比林N-脫甲基酶(ADM)和谷胱甘肽S-轉移酶(GST)活性均有明顯誘導作用，明顯強于琥乙紅霉素對這兩種酶的抑制作用。琥乙紅霉素組大鼠肝臟CYP450 mRNA表達量均不同程度降低，以CYP3A1 mRNA表達量降低明顯(P<0.05)；而阿司匹林組大鼠肝臟CYP450 mRNA表達量均不同程度增加，以CYP2E1 mRNA表達量增加明顯(P<0.05)；合用組大鼠肝臟CYP3A1 mRNA表達量與空白組大鼠比較有所降低