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文檔簡介
1、近年來,抗生素和抗菌劑的耐藥菌迅速增多,如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRPA)、耐青霉類肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬古霉素的腸球菌(VRE)、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)、AmPC酶與金屬β-內(nèi)酰胺酶(MBL)產(chǎn)生菌等的出現(xiàn),給臨床細菌性感染治療帶來很大的困難。肺炎鏈球菌的耐藥性也以驚人的速度在增長,更為嚴(yán)重的是臨床多種抗生素的大量使用,導(dǎo)致多重耐藥問題出現(xiàn),青霉素、大壞內(nèi)酯類、甲氧芐胺嘧啶-磺胺甲
2、基異噁嘩、四環(huán)素類、氟喹諾酮和氯霉素等耐藥及多重耐藥的肺炎鏈球菌社區(qū)獲得性呼吸道感染(CA—RTIS)逐年呈上升趨勢,β-內(nèi)酰胺耐藥的嗜血流桿菌、卡他莫拉菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的感染日益成為一個臨床難題。未來幾十年里,許多抗生素可能因耐藥而大幅減效。因而,加快新結(jié)構(gòu)的抗生素的研究,是醫(yī)藥科研工作者的緊迫任務(wù)。 紅霉素類藥物作為臨床一線用藥,其優(yōu)越性相當(dāng)明顯,成本低、口服方便、抗菌譜廣、體內(nèi)組織分布好、組織濃度高
3、,從1950年代開始,廣泛應(yīng)用于臨床,在社區(qū)獲得性呼吸道感染、皮膚及軟組織感染的治療發(fā)揮了重要作用。二十世紀(jì)80年代開始,紅霉素的研究工作進入了復(fù)興時期,尤其是針對改善其副作用、增加對酸穩(wěn)定性、減少胃腸道刺激、增加組織濃度、延長半衰期等方面怍了大量的工作,已經(jīng)合成并在臨床實踐中得到了為數(shù)不少的有價值的侯選藥物和治療藥物,如羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地紅霉素等。由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素獨特的療效,在此領(lǐng)域進行深入的研究,成為當(dāng)前熱點之一。
4、 泰利霉素(Telithromycin)是全新結(jié)構(gòu)的第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,C-3 位具有羰基結(jié)構(gòu),被成為酮內(nèi)酯型抗生素。其主要的作用機制是與細菌50S核糖體亞單位的23sRNA的V結(jié)構(gòu)域結(jié)合,促進轉(zhuǎn)錄階段肽的早熟性解離,抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素敏感性、耐藥性呼吸道致病菌如肺炎鏈球菌、黏膜炎莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血菌、釀膿鏈球菌、肺炎支原體和嗜肺軍團菌等有很強的抑制活性,良好的生化特性及藥代動力學(xué)性質(zhì),
5、毒性小,有望成為新一代大環(huán)內(nèi)酯抗生素。 本課題設(shè)計了兩條合成路線,其中均成功地合成了側(cè)鏈及泰利霉素。第一條是以文獻方法為基礎(chǔ),對反應(yīng)進行了工藝改進,提供了有價值的指導(dǎo),為今后對此工藝進行深入的研究打下了基礎(chǔ);第二種方法,吸收了Neber反應(yīng)的優(yōu)點,結(jié)合第一種方法,改進了反應(yīng)條件,成功地合成賽組霉素,步驟短,收率高,操作簡便,易于放大生產(chǎn)。 為了尋找抗革蘭氏陽性菌更強的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,并進行構(gòu)效關(guān)系研究,設(shè)計合成了二個系
6、列的大環(huán)內(nèi)酯類、酮內(nèi)酯型新化合物。分別是1)3-脫(已吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-11-N-芳(烴)取代-11-N,12-O-環(huán)氨基甲酸酯.紅霉素A系列,2)3-脫(已吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基紅霉素A-2-芳(烴)酸酯系列,測定了11個酮內(nèi)酯型新化合物的抗菌活性,發(fā)現(xiàn)3-脫(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-11-N-芳(烴)取代-11-N,12-O-環(huán)氨基甲酸酯.紅霉素A系列化合物的抗菌活性較為理想,對MS
7、SA紅霉素、阿奇霉素耐藥菌均有良好的抗菌活性,MIC<,90>值低于紅霉素及阿奇霉素。尤其CA系列化合物對MSSA紅霉素、阿奇霉素耐藥菌MIC<,90>值低于紅霉素及阿奇霉素值100倍以上。對MSSA紅霉素、阿奇霉素敏感菌MIC<,90>值低于紅霉素及阿奇霉素值2倍,類似阿奇霉素。大多數(shù)對MSSE紅霉素、阿奇霉素耐藥菌MIC<,90>值低于紅霉素及阿奇霉素值2~16倍,弱于泰利霉素。抗菌構(gòu)效關(guān)系表明,3-脫(已吡喃葡萄糖基)-3-氧-6
8、-O-甲基-11-N-芳(烴)取代-11-N,12-O-環(huán)氨基甲酸酯一紅霉素A系列因?qū)儆谕獌?nèi)酯類,具有較強的抗菌活性;丙基取代丙羥基,活性明顯增強,有利于提高抗革蘭氏陽性菌活性;苯環(huán)上具有強的供電子基團,活性增強。3-脫(已吡哺葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基紅霉素A-2-芳基或烴基酸酯系列屬于酮內(nèi)酯類,2 一位羥基被保護,抗菌活性相對于其他它酮內(nèi)酯類對照藥活性降低。 本論文研究工作共合成了43個化合物,其中10個未見文獻報道,
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