大環(huán)內酯類抗生素的臨床應用及評價

1、新希望六和 仝利劍,主要內容：,一、大環(huán)內酯類抗生素的背景介紹二、新舊大環(huán)內酯類抗生素的對比三、新大環(huán)內酯類抗生素分類介紹四、新大環(huán)內酯類抗生素之間的對比選擇和科學應用,一、大環(huán)內酯類抗生素的背景介紹,由鏈霉菌產(chǎn)生或半合成的一類弱堿性抗生素，具有14～16元大環(huán)的內酯結構。人用：紅霉素、竹桃霉素、吉他霉素、螺旋霉素、羅紅霉素、阿齊霉素、克拉霉素人、動物共用

2、：紅霉素、吉他霉素、螺旋霉素動物專用：泰樂菌素、泰萬菌素、替米考星、泰拉菌素、加米霉素、泰地羅欣,一、大環(huán)內酯類抗生素的背景介紹,動物用大環(huán)內酯類抗生素分類（根據(jù)研發(fā)和上市時間）：舊：紅霉素-1952、吉他霉素、螺旋霉素、 泰樂菌素—1959美國/1992中國新：替米考星-1986美國禮來 泰萬菌素-1999伊科 加米霉素-2003梅里亞 泰拉菌素-2004輝瑞 泰地羅欣-2010

3、英特威目前替米考星、泰萬菌素、泰拉菌素在國內已上市加米霉素和泰地羅欣目前國內還未上市,二、新舊大環(huán)內酯類抗生素的對比,1 藥效學—抗菌譜從抗菌譜角度分析，新的大環(huán)內酯類抗生素比舊大環(huán)內酯類抗生素的抗菌譜更廣，對細菌的敏感性增強。但是抗菌譜和敏感性不具有太明顯的優(yōu)勢，體外實驗和體內實驗效果有巨大差距。,二、新舊大環(huán)內酯類抗生素的對比,2 藥動學—藥物的吸收和利用,二、新舊大環(huán)內酯類抗生素的對比,3 新大環(huán)內酯類藥物的獨特優(yōu)勢,用

4、于疾病治療和抑制某些疾病時，后兩個作用比直接的抗菌作用體現(xiàn)的價值更大！,二、新舊大環(huán)內酯類抗生素的對比,○新大環(huán)內酯類藥物的獨特優(yōu)勢—直接抗菌作用1.提高了生物利用度和酸穩(wěn)定性，抗菌譜擴大，抗菌活性增強，半衰期延長，減少了藥物的服用次數(shù)和服用量，改善了腸道的吸收功能，毒性刺激降低，不良反應減少。（更強大的抗菌作用，但臨床顯示不特別明顯）2.對衣原體和弓形體的殺滅作用顯著增強，但是對胸膜肺炎放線桿菌、副豬嗜血桿菌、巴氏桿菌、鏈球菌等

5、殺滅作用增強并不明顯。,二、新舊大環(huán)內酯類抗生素的對比,○新大環(huán)內酯類藥物的獨特優(yōu)勢—直接抗菌作用 注：與磺胺類藥物的作用機理（競爭性的與弓形陳的二氫葉酸合成酶結合，抑制其活性，從而阻礙二氫葉酸的合成）不同。 大環(huán)內酯類藥物：抑制弓形蟲速殖子的生長和繁殖，能夠殺滅滋養(yǎng)體和胞囊。作用機制尚不明確，目前普遍認為與其抗菌作用機理有關。,二、新舊大環(huán)內酯類抗生素的對比,○新大環(huán)內酯類藥物的獨特優(yōu)勢—對巨噬細胞系統(tǒng)的保護作用新的大環(huán)內酯類

6、抗生素有巨噬細胞內濃集的顯著特點：1.對寄生或某一階段寄生在細胞內的病原（如副豬嗜血桿菌、胞內勞森菌）的治療具有優(yōu)勢性和徹底性。 胞內勞森菌引起的回腸炎，舊大環(huán)內酯類藥物治療時間比較久，甚至添加時間大于一個月，新的大環(huán)內酯類藥物治療一般兩周治愈。,二、新舊大環(huán)內酯類抗生素的對比,○新大環(huán)內酯類藥物的獨特優(yōu)勢—對巨噬細胞系統(tǒng)的保護作用新的大環(huán)內酯類抗生素有巨噬細胞內濃集的顯著特點：2.對某些攻擊巨噬細胞的病原（如藍耳病毒

7、、豬瘟病毒、支原體等）對巨噬細胞的侵損有預防保護性。 疾病癥狀顯示明顯之后使用，效果不理想。所以用于藍耳病毒、豬瘟病毒、支原體病等時用藥一定要早，盡量在病原體的量達到治病標準之前使用。,二、新舊大環(huán)內酯類抗生素的對比,○新大環(huán)內酯類藥物的獨特優(yōu)勢—對巨噬細胞系統(tǒng)的保護作用,巨噬細胞內液/外液的濃度比：,,二、新舊大環(huán)內酯類抗生素的對比,○新大環(huán)內酯類藥物的獨特優(yōu)勢—對巨噬細胞系統(tǒng)的保護作用,,從上圖中可得到：①替米考星、泰萬

8、菌素、加米霉素、泰拉菌素和泰地羅欣與其他抗生素相比有胞內聚集濃度高的優(yōu)勢。②替米考星、泰萬菌素、加米霉素、泰拉菌素和泰地羅欣比舊的大環(huán)內酯類藥物（泰樂菌素、紅霉素）的胞內聚集濃度也有明顯優(yōu)勢。③除此之外，泰拉菌素和泰地羅欣還能從高濃度的胞內往胞外釋放。,二、新舊大環(huán)內酯類抗生素的對比,○新大環(huán)內酯類藥物的獨特優(yōu)勢—免疫調節(jié)和感染中的抗炎作用1 聚集在中性粒細胞和巨噬細胞中，改變宿細胞的功能，抑制感染時的炎癥介質釋放，抑制多形

9、核白細胞功能、減少黏性分泌，降低氣道高反應性，減輕哮喘癥狀，發(fā)揮類激素樣抗感染作用。（能夠起到一些非甾體抗炎藥的功能）,二、新舊大環(huán)內酯類抗生素的對比,○新大環(huán)內酯類藥物的獨特優(yōu)勢—免疫調節(jié)和感染中的抗炎作用2 新大環(huán)內酯類抗生素能夠顯著降低吞噬細胞、嗜酸性粒細胞、彈性蛋白酶、IL-6、IL-8、TNF-α 水平，減少炎癥分子組胺的釋放，調節(jié)生理免疫反應，對炎性疾病進行有利的免疫調節(jié)。,補充內容—炎癥和消炎藥物,●炎癥，是指具有血

10、管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應?！裱芊磻茄装Y過程的中心環(huán)節(jié)。●臨床上，發(fā)炎的部位常表現(xiàn) 紅（局部充血）、腫（組織腫脹）、熱（炎區(qū)溫度升高）、痛（疼痛）及機能障礙（器官組織的機能下降）等癥候。,簡單說---所有的臨床癥狀，都是炎癥的外在表現(xiàn)！,補充內容—炎癥和消炎藥物,炎癥產(chǎn)生的原因之外源性致病源：,補充內容—炎癥和消炎藥物,炎癥產(chǎn)生的原因之內源性致病源（炎癥因子）： 吞噬細胞、嗜酸性粒細胞、彈性蛋

11、白酶、白細胞介素-1 （IL-1） 、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、干擾素（IFN）、內皮素等。,補充內容—炎癥和消炎藥物,炎癥的機理：,補充內容—炎癥和消炎藥物,吞噬細胞和細胞因子沒有辨識能力，一方面會殺滅進入體內的病原，另一方面也會殺傷健康細胞，我們看到的癥狀就是它們在戰(zhàn)場搏殺的宏觀表現(xiàn)。,補充內容—炎癥和消炎藥物,●消炎藥 消炎藥，是指抑制炎癥因子產(chǎn)生或釋放的藥物，

12、通過抑制炎癥因子的產(chǎn)生，使炎性癥狀（紅、腫、熱、痛、機能障礙）得以減輕至消退，同時使炎癥引起的疼痛得以緩解。,這里注意消炎藥與抗生素的區(qū)別阿莫西林是不是消炎藥？抗菌+消炎的重要性,臨床常用消炎藥對比：,補充內容—炎癥和消炎藥物,卡巴匹林鈣特性--與抗生素合用：,青霉素類藥物增效性—,二、新舊大環(huán)內酯類抗生素的對比,○新大環(huán)內酯類藥物的獨特優(yōu)勢—免疫調節(jié)和感染中的抗炎作用3 要注意：這種免疫調節(jié)作用并不能理解為一定是免疫增強作用，

13、而是一種增強和抑制共存的控制機體異化的動態(tài)混合作用過充。 如在危重病治療是使用地塞米松—免疫抑制劑 在急性感染期或持續(xù)性長時間用藥的情況下，更傾向于是免疫抑制作用為主。（考慮到內毒素導致機體強烈的免疫對抗，引起內臟功能免疫衰竭死亡；電解質紊亂導致死亡；侵襲力！）,三、新大環(huán)內酯類抗生素分類介紹,1 替米考星2 泰萬菌素3 泰拉菌素4 加米霉素5 泰地羅欣,替米考星,替米考星是美國禮來公司于1986年開發(fā)的半合成的大環(huán)內酯類畜

14、禽專用抗生素。是泰樂菌素酸水解物與3，5二甲基哌啶反應制得的。內服、注射吸收快但不完全，具有很好的組織穿透力，在肺、乳腺組織中濃度高，尤其在乳中維持時間長。 半衰期達1-2天，體內維持時間長?，F(xiàn)有劑型：預混劑、注射液、溶液。毒作用靶器官心臟/禁止靜脈注射/豬/牛 給豬10mg/kg體重肌肉注射替米考星，即出現(xiàn)呼吸急促、嘔吐和驚厥等中毒癥狀，但不至于引起死亡。采用15mg/kg體重，危急病例很快死亡，對一般病例采用20

15、mg/kg體重，15min內可造成死亡，死亡率高達80%。,替米考星,應用：藍耳病高發(fā)豬場，可在飼料中添加300-400PPM的替米考星保護巨噬細胞免遭病原體破壞。接種肺炎支原體疫苗（滅活苗）后，產(chǎn)生免疫抗體約需3周（活苗約需1周）的時間，這期間肺炎支原體仍可能侵損機體和免疫系統(tǒng)。飼料中添加200-400PPM的替米考星可抵御肺炎支原體感染并保護免疫系統(tǒng)至產(chǎn)生抗體。若免疫的為活苗，至少保證疫苗免疫前后一周不能使用替米考星。飼料中添

16、加200PPM-400PPM的替米考星和125PPM的氟苯尼考可有效控制豬的副豬嗜血桿菌綜合征。,泰萬菌素,泰萬菌素，即已酰異戊酰泰樂菌素，是美國伊科動保于1999年推出的半合成的動物專用大環(huán)內酯類畜禽專用抗生素。已酰異戊酰，只是增加溶解性嗎？ 改變在細胞內的分布特點，改變藥物有效性?，F(xiàn)有劑型：預混劑和可溶性粉（常用其酒石酸鹽）經(jīng)口給藥后,藥物被迅速吸收，豬2小時達到最高；該藥物及其代謝產(chǎn)物3-O-乙酰泰樂菌素全身分布,主要組

17、織器官的藥物濃度高于血藥濃度，在肝、膽汁和腎中濃度最高。,泰萬菌素,應用：泰萬菌素以100PPM飼料給藥可有效控制肺炎支原體、密螺旋體（血?。┖桶麅葎谏ㄔ錾阅c炎）引起的豬的相關感染。與125PPM的金霉素合用可提高效果。實踐：比與多西環(huán)素合用效果要好；理論：多金四土？但對副豬嗜血桿菌和鏈球菌，+多西環(huán)素比金霉素效果更好。,泰萬菌素,應用：泰萬菌素比替米考星在豬多形核白細胞、巨噬細胞中有更強的聚集性，在控制豬肺炎支原體和

18、藍耳病病毒感染上比泰樂菌素和替米考星都有優(yōu)勢，尤其在預防和早期感染時期。值得注意的是：泰萬菌素的組織和血藥濃度較分散，治療中的效果可能不占優(yōu)勢。早期預防和早期治療用泰萬菌素。管理好的豬場泰萬菌素治療用替米考星管理不好的豬場替米考星,泰拉菌素,泰拉菌素是由碩騰動保于2004年研發(fā)上市的大環(huán)內酯類抗生素。現(xiàn)有劑型：注射液。泰拉菌素比替米考星、泰萬菌素和加米霉素具有更好的組織分布和細胞滲透能力。在肺組織中的藥物濃度始終高于血藥濃

19、度，并能在肺泡巨噬細胞和嗜中性粒細胞中濃積，隨后從這些細胞中緩慢釋放。先保護這些細胞免遭病原體的攻擊，然后再從這些細胞中釋放出來進行抗感染作用。對肺有特別的親和力，在肺內泰拉菌素的表觀消除半衰期是142h（6天），加上抗生素的后效應和后消除，藥效可達9-11天。肺組織內一直維持較高的藥物濃度，消除緩慢。,加米霉素,加米霉素是由法國梅里亞公司與1999年研發(fā)上市的大環(huán)內酯類抗生素?，F(xiàn)有劑型：注射液，可肌注，可靜脈歐盟目前只批準于溶血

20、性曼氏桿菌、出血性巴氏桿菌、昏睡嗜血桿菌等病原體導致的牛呼吸系統(tǒng)疾病治療。目前國內還未上市。,泰地羅欣,泰地羅欣是英特威公司與2011年上市的大環(huán)內酯類抗生素?，F(xiàn)有劑型：注射液。藥物作用于泰拉菌素相似。豬按照4mg/kg體重單劑量可達14天以上的藥效。泰地羅欣對支氣管和肺組織有特殊的親和力，在感染部位的濃度高。在注射豬瘟、偽狂犬、藍耳疫苗的前3-5天和注射后3-5天注射泰地羅欣或泰拉菌素注射液可保護巨噬細胞系統(tǒng)在抗體產(chǎn)生前免

21、遭病原體的攻擊破壞。即有利于疫苗產(chǎn)生抗體的提高。,四、新大環(huán)內酯類藥物之間的對比選擇和科學應用,,四、新大環(huán)內酯類藥物之間的對比選擇和科學應用,對比選擇標準-合法要求靶動物，沒有豬用靶動物的藥品，原則上不能采購使用安全性，添加違禁成分或殘留超標藥品，不能采購使用舉例：替米考星、加米霉素等建議：針對藥品有效性和安全性可以第三方盲檢。,四、新大環(huán)內酯類藥物之間的對比選擇和科學應用,對比選擇標準-品質保證溶解性：最大溶解度、溶解速

22、度（可溶性粉和粉針）穩(wěn)定性：藥品在有效期內或者在使用過程中的穩(wěn)定性通針性：抽取和注射的難易程度等刺激性：注射疼痛反應、注射后是否爛皮鼓包等適口性：替米考星預混劑,四、新大環(huán)內酯類藥物之間的對比選擇和科學應用,對比選擇標準-品質保證例：替米考星適口性問題（這里指的是替米考星堿）適口性：主要是臨床用特殊氣味或刺激性粉劑的重要評價指標適口性決定：采食量、藥物攝入量、用藥效果等替米考星預混劑（比較苦）備注：豬

23、對苦味有耐受性，采食量和血藥濃度是評價的核心指標,四、新大環(huán)內酯類藥物之間的對比選擇和科學應用,對比選擇標準-品質保證現(xiàn)有替米考星預混劑生產(chǎn)工藝：添加矯味劑、單層包被、雙層包被、微囊包被、膜控技術等不同生產(chǎn)工藝我們要考慮到：載體的選擇（如玉米芯的粒度、比重等）包被工藝能否完全包被、能否完全釋放、能否實現(xiàn)腸溶釋放等問題。當然還要考慮的我們臨床應用的成本問題—性價比。,四、新大環(huán)內酯類藥物之間的對比選擇和科學應用,科學應

24、用標準,四、新大環(huán)內酯類藥物之間的對比選擇和科學應用,藥物的相互作用藥物體外相互作用：體外配伍出現(xiàn)中和、水解等出現(xiàn)渾濁、沉淀、氣泡及變色等不同藥物聯(lián)合應用：藥物的合理配伍及配伍禁忌（水質、ph、溫度等影響）藥物體內相互作用：吸收、分布、生物轉化、排泄等；藥效學相互作用 例如：替米考星易受胃酸破壞，肌注可引起呼吸增加、嘔吐和驚厥等不良反應,四、新大環(huán)內酯類藥物之間的對比選擇和科學應用,影響藥物作用的主要因素,主要影響因素,臨

25、床用藥的效果評估,四、新大環(huán)內酯類藥物之間的對比選擇和科學應用,四、新大環(huán)內酯類藥物之間的對比選擇和科學應用,關于藥效不同的問題：動物的健康狀況是否相同是否有藥物耐藥性的問題藥品組合方案是否科學合理,臨床用藥的效果評估,關于敏感藥物使用后死亡問題：殺滅G-菌，導致內毒素突然大量釋放，導致內毒素血癥內毒素：主要是指G-菌細胞壁成分脂多糖（LPS）內素素危害：發(fā)熱、白細胞反應、器官損失、突然死亡等產(chǎn)內毒素細菌：副豬嗜血桿菌、大