雙吲哚馬來酰亞胺和吲哚咔唑生物堿的合成與構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、雙吲哚馬來酰亞胺和吲哚咔唑類生物堿,因其結(jié)構(gòu)多樣性和良好的生物活性而受到廣泛關(guān)注,該類化合物可作用于多種腫瘤相關(guān)靶點,如蛋白激酶C和DNA拓撲異構(gòu)酶等。自1980年以后,在世界上開展了對雙吲哚馬來酰亞胺和吲哚咔唑類生物堿結(jié)構(gòu)修飾和構(gòu)效關(guān)系研究,獲得了一批高效低毒的靶向抗腫瘤候選藥物。
　　 本文設(shè)計合成了一系列具有烷基和腈基鏈取代的雙吲哚馬來酰亞胺和吲哚咔唑類化合物,測試了體外抗腫瘤活性,初步探討了構(gòu)效關(guān)系,發(fā)現(xiàn)了活性良好的抗腫

2、瘤先導(dǎo)化合物。
　　 通過對吲哚氮原子進行烷基化及腈基化修飾、酰亞胺氮原子引入極性基團(氨基、羥基、糖基、氨基酸殘基等)、芳香環(huán)進行鹵代修飾等,設(shè)計合成了3個系列共33個雙吲哚馬來酰亞胺類化合物。通過對雙吲哚馬來酰亞胺類化合物進行光照或氧化關(guān)環(huán),及在母核引入極性基團或成鹽反應(yīng)等,得到了15個吲哚咔唑類化合物。
　　 測試了目標化合物和重要中間體化合物的體外抗腫瘤活性,探討了該類雙吲哚馬來酰亞胺和吲哚咔唑化合物的構(gòu)效關(guān)系:

3、(1)腈基鏈長度適中活性最強;(2)單腈基鏈取代化合物活性高于雙腈基鏈取代化合物;(3)兩個吲哚氮原子均被取代時,酰亞胺NH是活性必需的,且雙吲哚馬來酰亞胺類化合物比相應(yīng)的吲哚咔唑化合物體外抗腫瘤活性強;(4)兩個吲哚NH僅其一被烷基取代時,酰亞胺氮被取代,活性保留;(5)6-位鹵素取代的該類雙吲哚馬來酰亞胺類化合物,均保留了細胞增殖抑制活性,但6-氟代使活性降低,6-氯代影響較小,6-溴及6,6'-二氯代使活性增強。
　　 通

4、過活性測試,發(fā)現(xiàn)了兩個分子靶向抗腫瘤先導(dǎo)化合物HD-ZWM-19和HD-ZWM-94;發(fā)現(xiàn)了1個具有廣譜抗腫瘤活性的鹵代雙吲哚馬來酰亞胺類抗腫瘤先導(dǎo)化合物HD-ZWM-288,對4種腫瘤細胞均具有顯著的抑制活性,IC50在0.46～1.95μM之間,并且該類鹵代化合物可將A549細胞阻滯在G2/M期,在一定濃度下可引起細胞凋亡,呈現(xiàn)劑量依賴和時間依賴;發(fā)現(xiàn)了1個具有廣譜抗腫瘤活性的吲哚咔唑類化合物HD-ZWM-376,對五種腫瘤細胞均具