造血調控相關轉錄因子突變在CML發(fā)病機制中作用.pdf

1、本文論述了造血調控相關轉錄因子突變在CML發(fā)病機制中作用。 慢性粒細胞性白血?。╟hronic myelogenous leukemia, CML）是一種源于原始造血干細胞的造血系統(tǒng)疾病。其最主要的分子遺傳學特征就是9號染色體和22號染色體發(fā)生交互易位t(9;22)(q34;q11)，生成所謂Ph染色體，從而編碼生成Bcr-Abl融合蛋白，通過對酪氨酸激酶的持續(xù)激活，使細胞發(fā)生惡性轉化。CML患者在經(jīng)過時間不等的慢性期（chro

2、nic phase, CP）后，疾病進展而發(fā)生轉變，進入更具侵害性的階段，即加速期（accelerated phase, AP）和急變期（blast crisis, BC），臨床表現(xiàn)出造血組織中未分化的白血病原始細胞明顯增生的特點。然而，大量的研究顯示，Bcr-Abl融合蛋白僅賦予惡性細胞生存和/或生長優(yōu)勢，并不阻礙細胞的分化，因為在眾多的分化的髓系細胞中都有Ph染色體的存在。有人提出，CML的轉化需要另外的遺傳學改變。因此，“二次打擊

3、”被認為是CML發(fā)病過程中疾病轉化的一個關鍵事件，但是遺憾的是，至今很少找到直接的遺傳學證據(jù)。 在85例轉化的CML病例中，發(fā)現(xiàn)了9例（10.6％）GATA-2突變、11例（12.9％）AML-1突變和3例（3.53％）P53突變。這些突變均有可能與疾病的轉化有關，其中GATA-2為國際上首次發(fā)現(xiàn)，高頻率的AML-1突變亦為首次報道。 著重研究了GATA-2突變后的功能情況。GATA-2主要在造血細胞發(fā)育的早期階段發(fā)揮

4、作用。研究結果提示，所發(fā)現(xiàn)的突變的GATA-2，包括L359V點突變和?341-346缺失突變，在轉染的HL-60細胞中具有明顯的抑制分化的作用。除此之外，在體外實驗中，還發(fā)現(xiàn)，與野生型的GATA-2相比，它們的轉錄激活作用和與DNA結合能力都有增強。臨床資料研究發(fā)現(xiàn)，GATA-2突變患者和AML-1突變患者的骨髓細胞情況以及二者的生存期都有顯著的差異，提示它們二者在CML疾病發(fā)展過程中發(fā)揮著不同的作用。 研究首次證實了CML的

5、疾病發(fā)展過程中GATA-2的異常影響了該疾病的進展，同時也提出所發(fā)現(xiàn)的關于GATA-2的突變很有可能是導致那些CML患者疾病發(fā)生轉化的一個關鍵因素。今后，亟需建立相關的動物模型以進一步證實上述的研究結果。 針對以急性淋巴細胞白血病為主的白血病患者，通過直接測序的方法，篩查了部分相關的造血調控轉錄因子以及其他一些基因的單核苷酸多態(tài)（single nucleotide polymorphism, SNP），主要包括SCL、GATA3