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文檔簡介
1、背景:HER-2基因擴增或過表達見于20%的胃癌。針對HER-2的靶向治療不但在乳腺癌獲得了成功,在胃癌也開展了一系列的臨床研究。例如抗HER-2的曲妥珠單抗在晚期胃癌中的Ⅲ期臨床試驗獲得成功,證明在胃癌中靶向HER-2治療具有良好的臨床應(yīng)用前景。拉帕替尼是一個靶向HER-2和EGFR的雙靶點小分子抑制劑,在晚期胃癌的Ⅱ期試驗中,證實能明顯延長HER-2陽性病人的生存時間。但是,Ⅲ期臨床試驗雖然有延長生存的趨勢,但沒有統(tǒng)計學差異的顯著性
2、。在獲得疾病控制患者中,部分又很快進展。因此,探索原發(fā)耐藥和獲得性耐藥是提高拉帕替尼療效和個體化治療的重要參考。既往許多證據(jù)表明,酪氨酸激酶受體旁通路激活引起下游PI3K/AKT/mTOR或Ras/Raf/MAPK通路激活可導致靶向HER-2的治療耐藥。本課題在高通量慢病毒篩選的基礎(chǔ)上,從幾個可能的耐藥相關(guān)基因中挑選了胰島素受體(insulin receptor,IR)和胰島素樣生長因子1受體(insulin-likegrowth fa
3、ctor1 receptor,IGF1R)進行深入研究,探討IR和IGF1R在HER-2陽性胃癌細胞對拉帕替尼耐藥過程中所起的作用及其機制。
方法:N87、SNU216是HER-2陽性的人胃癌細胞系,均對拉帕替尼敏感。siRNA驗證IR下調(diào)是否增加拉帕替尼在N87和SNU216中的毒性作用。藥物協(xié)同試驗用于驗證抑制HER-2和抑制IR/IGF1R是否有協(xié)同作用??寺⌒纬稍囼炗糜隍炞C胰島素激活I(lǐng)R可否引起拉帕替尼在N87和SNU
4、216中耐藥。Western Blot用于驗證胰島素激活I(lǐng)R/IGF1R引起拉帕替尼耐藥的原理。
結(jié)果:用siRNA下調(diào)IR可增強拉帕替尼的抑制作用。同時抑制HER-2和IR/IGF1R有協(xié)同作用。胰島素可引起兩個胃癌細胞系對拉帕替尼耐藥,western blotting表明該耐藥效果是由于激活I(lǐng)R/IGF1R,繼而激活下游被拉帕替尼抑制的AKT。
結(jié)論:IR/IGF1R能引起HER-2陽性胃癌細胞對拉帕替尼耐藥,機
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