注意缺陷多動障礙HPA軸功能的臨床及實驗研究.pdf

1、目的：(1)通過研究哌甲酯(MPH)及托莫西汀(ATX)治療前后注意缺陷多動障礙(ADHD)兒童下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的功能狀態(tài)，探討HPA軸在ADHD兒童疾病的發(fā)生中的作用。(2)通過研究六羥多巴(6-OHDA)構(gòu)建的ADHD模型大鼠HPA軸的功能狀態(tài)及糖皮質(zhì)激素受體(GR)表達情況，進一步探討HPA軸在ADHD發(fā)生中的作用，同時探討MPH及ATX對ADHD模型大鼠HPA軸的影響。
　　 方法：(1)采用前瞻、雙盲、

2、隨機對照研究方法，111例6～14歲ADHD男童根據(jù)美國《精神病診斷與統(tǒng)計手冊》(第4版)(DSM-Ⅳ)ADHD診斷和分型標(biāo)準，其中注意缺陷為主型(ADHD-I)33例，多動-沖動為主型(ADHD-HI)30例，混合型(ADHD-C)48例，對照組為年齡匹配健康男童35名。31例ADHD兒童隨機給予MPH治療和ATX治療，于治療前和治療后1個月進行皮質(zhì)醇測定。血漿皮質(zhì)醇測定采用全自動微粒酶免疫分析法，于上午8：00空腹進行。(2)同窩S

3、D雄性乳鼠隨機分為ADHD模型鼠及正常對照組，利用6-OHDA損傷生后5天(P5)SD乳鼠的多巴胺系統(tǒng)構(gòu)建ADHD模型。ADHD組大鼠根據(jù)行為學(xué)結(jié)果隨機分為哌甲酯組(MPH組，n=18)、托莫西汀組(ATX組，n=18)和未用藥組(n=17)。各組大鼠分別于P24予以等體積的MPH6.25 mg/kg.d(MPH組)、ATX4 mg/kg.d(ATX組)或生理鹽水10ml/kg,d(未用藥組及正常對照組)灌胃，持續(xù)7d。用藥前(P21)

4、和用藥后(P30)分別用開場實驗及l(fā)at迷宮評價大鼠多動和注意行為。應(yīng)激采用貓應(yīng)激實驗。血漿皮質(zhì)醇及GR檢測分別采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法及非生物素二步免疫組化法。
　　 結(jié)果：(1)ADHD各組血漿皮質(zhì)醇水平(236.12±109.77nmol/L)均較對照組(353.32±112.75nmol/L)明顯降低(P＜0.01)。ADHD-HI組(177.62±62.99 nmol/L)下降程度較ADHD-I組(246.

5、71±129.27nmol/L，P＜0.05)及ADHD-C組(265.41±106.00nmol/L，P＜0.01)為著。31例ADHD男童，經(jīng)治療后，其皮質(zhì)醇濃度(249.84±87.86nmol/L)高于治療前(164.94±48.98nmol/L，P＜0.01)，而治療后符合DSM-Ⅳ的癥狀數(shù)中位數(shù)(四分位數(shù)間距)M(QR)為10(3)分低于治療前12(4)分，P＜0.01。(2)用藥前開場試驗中，MPH組大鼠跨越格子數(shù)及直立次

6、數(shù)分別為(78.50±27.48)個和(34.17±13.39)次、ATX組分別為(76.83±20.77)個和(32.00±14.75)次、未用藥組分別為(78.41±25.51)個和(35.12±10.99)次均較正常對照組(45.58±11.88)個和(15.26±6.28)次明顯增多(P＜0.01)。用藥后，MPH組、ATX組大鼠跨越格子數(shù)分別為(49.64±16.08)、(48.13±17.64)個均較未用藥組(62.62±2

7、1.33)個明顯減少(P＜0.05)；用藥后MPH組、ATX組大鼠直立次數(shù)分別為(19.29±8.37)和(18.50±7.74)次亦較未用藥組(28.23±10.07)次顯著減少(P＜0.01)。lat迷宮試驗顯示，用藥前MPH組大鼠穿越角落數(shù)及直立次數(shù)分別為(84.89±26.06)個，(89.17±31.72)次；ATX組分別為(85.06±28.08)個和(81.06±36.45)次、未用藥組分別為(82.65±27.11)個和

8、(88.06±32.28)次均較正常對照組(40.63±7.24個,43.79±10.78次)明顯增多(P＜0.01)；用藥后，MPH組、ATX組大鼠穿越角落數(shù)分別為(51.00±19.77)與(53.25±16.83)個均較未用藥組(71.00±22.59)個明顯少(P＜0.05)；直立次數(shù)MPH組為(47.00±19.75)次、ATX組為(50.75±20.86)次與未用藥組(77.62±20.70)次比較，顯著減少(P＜0.01)

9、。MPH組、ATX組、未用藥組以及正常對照組大鼠應(yīng)激前血清皮質(zhì)醇水平分別為(212.89±94.11)、(198.17±92.63)、(231.88±107.33)和(210.11±96.84)ng/mL，相互比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。應(yīng)激后，MPH組、ATX組、未用藥組血清皮質(zhì)醇水平分別為(192.73±113.86)、(177.19±97.65)、(200.43±120.5)ng/mL三組比較無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)

10、，但均較與正常對照組(315.31±113.34)ng/mL明顯降低(P＜0.01)；用藥后，MPH組和ATX組大鼠血清皮質(zhì)醇水平分別為(281.71±102.07)和(274.75±95.03)與未用藥組(198.38±108.66)ng/mL比較顯著增高(P＜0.05)。MPH組、ATX組及未用藥組海馬GR免疫組化積分光密度值(IOD)分別為(81.42±25.19)、(76.65±25.47)和(85.63±28.50)，較正常對

11、照組(173.42±29.33)明顯下降(P＜0.01)，而在額葉皮層，MPH組、ATX組及未用藥組海馬GR免疫組化IOD分別為(36.27±7.97)、(33.52±11.40)和(38.49±10.55)，與正常對照組(35.83±9.85)進行比較，無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 結(jié)論：(1)在非應(yīng)激狀態(tài)下ADHD兒童存在著HPA軸調(diào)節(jié)功能障礙，這可能系HPA軸低反應(yīng)性所致。哌甲酯和托莫西汀均能提高ADHD患者的