31例原發(fā)性骨淋巴瘤的臨床特點(diǎn)及療效分析.pdf

1、背景：原發(fā)性骨淋巴瘤(PBL)是起源于骨髓腔、病變局限于骨骼系統(tǒng)或周圍軟組織浸潤(rùn)、少見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤。1928年，Oberling最早報(bào)道了PBL，當(dāng)時(shí)稱之為“原發(fā)性骨網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤”。1939年，Parker和Jackson報(bào)道了17例原發(fā)性骨網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤，認(rèn)為該病是一組具有獨(dú)特臨床病理特點(diǎn)的疾病。PBL臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)病人表現(xiàn)為骨痛或局部觸及腫塊或兩者兼有，癥狀進(jìn)行性加重，后期可出現(xiàn)病理性骨折。發(fā)病部位以長(zhǎng)骨、脊柱、骨盆多見(jiàn)，也

2、可見(jiàn)于顱骨、肩胛骨等部位，多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)骨的發(fā)病率最高，最常發(fā)生于股骨。確診時(shí)臨床分期常為AnnArbor分期ⅠE或ⅡE期，淋巴結(jié)侵犯較少見(jiàn)。PBL發(fā)病率低，臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)特異性，診斷困難，容易誤診。常規(guī)X線掃描表現(xiàn)為溶骨性骨質(zhì)破壞或成骨改變，可伴有皮質(zhì)破壞，腫瘤多起源于長(zhǎng)骨骨干、干骺端或椎體骨髓腔內(nèi)，表現(xiàn)為多灶性、偏心性生長(zhǎng)，沿骨干蔓延，突破骨皮質(zhì)形成骨外軟組織腫塊，并可導(dǎo)致病理性骨折。CT表現(xiàn)與X線類似，但可顯示X線

3、不能發(fā)現(xiàn)的骨髓侵犯及皮質(zhì)損害。MRI是診斷PBL必不可少的檢查，T2加權(quán)像(T2WI)多表現(xiàn)為高信號(hào)，T1加權(quán)像(T1WI)表現(xiàn)為低信號(hào)。然而，Hermann等認(rèn)為，淋巴瘤組織細(xì)胞成分多，間質(zhì)少，水分含量相對(duì)較少，T2WI信號(hào)不高，多數(shù)呈低信號(hào)，偶呈高信號(hào)。White等則認(rèn)為，T2WI的信號(hào)改變具有多變性，可為高、中、低及不均勻信號(hào)，以不均勻信號(hào)為主，占63％，且認(rèn)為T(mén)2WI信號(hào)多變性并不只是簡(jiǎn)單的病灶內(nèi)血管增生或纖維化的反應(yīng)。PBL絕

4、大多數(shù)病理分類為B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，約80％為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。目前，綜合使用CD10、BCL-6及MUM-1免疫組化染色，可將DLBCL分為GCB-DLBCL與Non-GCB-DLBCL兩個(gè)分子亞型。對(duì)結(jié)內(nèi)DLBCL的研究證實(shí)，GCB亞型預(yù)后要好于Non-GCB亞型。然而，Heyning和Bhagavathi等的研究結(jié)果均提示PBL的分子亞型與預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)。由于PBL發(fā)病率低，其治療模式等仍在探索中，目前

5、較常用的治療方法有化療、放療及手術(shù)治療，手術(shù)治療常用于診斷性活檢、修復(fù)病理性骨折或者脊髓減壓，已不作為常規(guī)治療手段，多數(shù)學(xué)者主張化療聯(lián)合放療的綜合療法。已有多個(gè)研究證實(shí)，采用化、放療綜合治療可獲得更高的總生存率，但也有報(bào)道認(rèn)為，化、放療聯(lián)合治療并不優(yōu)于單純化療。利妥昔單抗(Rituximab)是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療NHL的單克隆抗體，已經(jīng)成為過(guò)去十余年治療NHL的重要藥物，全面提高患者總生存率。然而，Kim等的研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)化療聯(lián)合

6、利妥昔單抗或放療均未能提高PBL患者的總生存率(OS)及無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)。我們回顧性分析南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院收治的31例PBL的資料，分析PBL在中國(guó)人中的臨床、影像學(xué)及病理學(xué)特點(diǎn)，評(píng)價(jià)常規(guī)化療聯(lián)合利妥昔單抗或放療等不同治療方法的療效并分析影響PBL預(yù)后的因素。
　　 目的：⑴了解PBL的臨床、影像學(xué)及病理學(xué)特點(diǎn)。⑵了解常規(guī)化療聯(lián)合利妥昔單抗或放療等不同治療方法的療效并分析影響PBL預(yù)后的因素。
　　 方法：①

7、選取1992年1月至2010年10月南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院收治的PBL為研究對(duì)象。納入病例符合PBL診斷標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤首發(fā)部位在骨骼；臨床及輔助檢查未發(fā)現(xiàn)骨骼外（單一骨骼病灶累及區(qū)域淋巴結(jié)除外）淋巴瘤存在；骨內(nèi)病灶經(jīng)組織學(xué)及免疫組織化學(xué)診斷為淋巴瘤；確診6個(gè)月內(nèi)臨床及輔助檢查仍未發(fā)現(xiàn)骨骼外（單一骨骼病灶累及區(qū)域淋巴結(jié)除外）淋巴瘤病灶。所有病例均于南方醫(yī)院病理科按照WHO造血與淋巴組織腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷或“翻譯”為DLBC

8、L。所有病例初診年齡≥14歲，并接受放療或者至少2個(gè)療程的化療。②收集資料，包括性別、年齡、發(fā)病癥狀、有無(wú)B癥狀、美國(guó)東部腫瘤研究組(ECOG)體能分級(jí)、影像學(xué)及病理學(xué)資料、發(fā)病部位、臨床分期、血清乳酸脫氫酶水平(LDH)、國(guó)際淋巴瘤預(yù)后指數(shù)(IPI)、治療方案、治療反應(yīng)及生存期等。③療效評(píng)價(jià)指標(biāo):1）短期療效，完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進(jìn)展(PD);2)長(zhǎng)期療效，總生存期(OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。④統(tǒng)計(jì)方法:采用

9、SPSS13.0 for Windows統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。單因素分析采用Kaplan-Meier法并log-rank檢驗(yàn)，對(duì)單因素分析中顯著影響OS與PFS的變量采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析，取雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果：⑴31例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，23例(74％)為男性，8例(26％)為女性，中位年齡46(14-81)歲;25例(81％)因發(fā)病部位疼痛就診，4例(13％)因局部腫脹或觸及腫物就診，2例

10、(6％)因神經(jīng)功能缺損就診;7例(23％)診斷時(shí)有B癥狀，24例(77％)診斷時(shí)無(wú)B癥狀;ECOG體能分級(jí)0-2級(jí)的患者有18例(58％)，3-4級(jí)的有13例(42％);最常見(jiàn)的發(fā)病部位為股骨(29％)、脊柱(29％)和骨盆(26％);臨床分期為ⅠE期的患者有14例(45％)，ⅡE期的有7例(23％)，Ⅳ期的有10例(32％);LDH正常的患者有15例(48％)，升高的有16例(52％);IPI評(píng)分0-2分的患者有19例(61％)，3-

11、5分的有12例(39％)。⑵9例(29％)首發(fā)部位于股骨，9例(29％)位于脊柱，8例(28％)位于骨盆，3例(10％)位于顱骨，1例(3％)位于肋骨，1例(3％)位于鎖骨;21例(68％)為單一骨骼侵犯，10例(32％)多骨侵犯，其中，2處骨侵犯的有7例，3處或3處以上骨侵犯的有3例。X線表現(xiàn)分為4型，溶骨型5例，硬化型2例，混合型3例，細(xì)微或接近“正?！毙?例。CT表現(xiàn)與X線相似，溶骨型7例，混合型3例，硬化型1例;4例CT增強(qiáng)掃描

12、后骨質(zhì)破壞及軟組織腫塊均勻強(qiáng)化，1例無(wú)明顯強(qiáng)化。X線、CT顯示有骨膜反應(yīng)的5例，表現(xiàn)為層狀或“蔥皮樣”骨膜反應(yīng);6例X線發(fā)現(xiàn)病灶周圍軟組織腫塊，7例CT發(fā)現(xiàn)軟組織腫塊;病理性骨折見(jiàn)于4例，包括1例長(zhǎng)骨骨干骨折、2例骨盆骨折及1例椎體壓縮骨折。MRI表現(xiàn)為病灶不同程度骨質(zhì)信號(hào)異常，4例信號(hào)改變不均勻;9例T1WI呈等或低信號(hào)，2例呈高信號(hào);11例T2WI呈等或高信號(hào)，脂肪抑制T2WI仍顯示為高信號(hào);12例MRI顯示病灶鄰近軟組織腫塊;注入

13、造影劑后，5例骨髓內(nèi)或軟組織腫塊明顯均勻或不均勻強(qiáng)化，3例輕度強(qiáng)化。⑶光鏡下，瘤細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)生長(zhǎng)，細(xì)胞體積較大，大小相對(duì)一致，核圓形或橢圓形，胞漿嗜酸性，核仁明顯，核膜厚，染色質(zhì)粗，核分裂相多見(jiàn)，周圍有小淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞散在分布，常伴局部壞死或纖維化，瘤細(xì)胞破壞周圍骨組織或浸潤(rùn)周圍軟組織。所有病例免疫組織化學(xué)檢測(cè)CD20(+)，29例CD79a(+)，2例CD79a未檢測(cè);按照Hans分類，GCB亞型的有7例(23％)，Non-GC

14、B亞型的有9例(29％)，25例(80％)檢測(cè)了Ki-67，中位陽(yáng)性率為80％(5％-95％);6例GCB亞型病例檢測(cè)了Ki-67，中位陽(yáng)性率為80％(5％-95％)，7例Non-GCB亞型Ki-67中位陽(yáng)性率為90％(60％-95％)。⑷16例(52％)化療、放療聯(lián)合治療，15例(48％)單獨(dú)化療;13例(42％)化療方案為CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）或類似(CHOP-like)方案，18例(58％)化療方案為R-

15、CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）或類似(R-CHOP-like)方案;中位化療療程數(shù)為6(2-9)療程，中位放療劑量41(28-60) Gy。⑸中位隨訪49(17-96)月，完全緩解21例(68％)，部分緩解8例(26％)，疾病進(jìn)展2例(6％)，總體有效率為94％。中位OS為71[95％置信區(qū)間(CI):36-106]月，中位PFS為47(95％CI:30-64)月。3年OS與PFS分別為63％與50％，5年

16、OS與PFS分別為48％與28％。⑹采用Kaplan-Meier法并log-rank檢驗(yàn)分別對(duì)性別、年齡（≤50歲，＞50歲）、體能狀態(tài)（ECOG0-2級(jí)，3-4級(jí)）、分子亞型(GCB，Non-GCB)、臨床分期(ⅠE、ⅡE，Ⅳ)、LDH(正常，升高)、IPI評(píng)分（0-2分，3-5分）、利妥昔單抗、放療進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗、放療、低IPI評(píng)分均提高OS及PFS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑺采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)利妥昔單抗、放療及IP

17、I評(píng)分進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗、低IPI得分提高OS，而放療對(duì)OS無(wú)顯著影響，利妥昔單抗、放療及低IPI評(píng)分均顯著提高PFS。
　　 結(jié)論：PBL是一種少見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤，臨床表現(xiàn)為局部疼痛、腫脹或腫塊形成，男性多見(jiàn)，發(fā)病高峰46歲左右，可發(fā)生于全身骨骼任何部位，最常見(jiàn)于股骨、脊柱、骨盆。影像表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞、骨硬化、軟組織腫塊或骨膜反應(yīng)。診斷需要結(jié)合組織學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查，按照WHO分類，多數(shù)病理類型為DLBCL。治療多采