利拉萘酯固體脂質(zhì)納米粒凝膠的構(gòu)建、表征及皮膚靶向研究.pdf

1、目的:利拉萘酯(Liranaftate，LN)是一種可外用治療皮膚淺部真菌感染的藥物，其療效與藥物在皮膚中的滯留量相關(guān)，目前市售乳膏皮膚滯留量僅為給藥劑量的0.01％(皮膚滯留比)。本文采用溶劑乳化擴(kuò)散法構(gòu)建LN固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)及其凝膠，并進(jìn)行表征及初步穩(wěn)定性研究，旨在提高LN的皮膚靶向性，提高皮膚滯留比，為LN等外用抗真菌藥物的皮膚靶向給藥系統(tǒng)研究提供研究方法和實驗基礎(chǔ)。

2、r>　　 方法與結(jié)果:
　　 1.LN-SLN的構(gòu)建建立HPLC測定LN-SLN含量的方法，結(jié)果LN濃度在1～40μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好，日內(nèi)、日間精密度均小于3％，平均回收率為(100.04±3.11)％。利用微柱離心法分離游離藥物與載藥納米粒，方法重現(xiàn)性好、回收率高，可用于LN-SLN包封率的測定。
　　 以包封率、粒徑、穩(wěn)定性為評價指標(biāo)，分別采用微乳法、熱熔固化法、薄膜.超聲分散法、溶劑乳化擴(kuò)散法制

3、備LN-SLN，結(jié)果溶劑乳化擴(kuò)散法為佳。以單因素考察結(jié)合正交實驗設(shè)計優(yōu)化處方工藝，確定制備流程如下：取磷脂(Epikuron200)300 mg溶于5 mL乙醇，單硬脂酸甘油酯(GMS)90 mg、膽固醇(CHO)10 mg、LN5 mg溶于5 mL丙酮中，混合后加熱至60℃作為油相；取泊洛沙姆188(F-68)100 mg溶于30 mL水中，加熱至60℃，作為水相；用5 mL注射器將油相注入水相，60℃，1000 r·min-1磁力攪

4、拌30 min，除去有機(jī)溶劑，即得LN-SLN混懸液。該工藝重復(fù)性良好。
　　 2.LN-SLN及其凝膠的表征及初步穩(wěn)定性研究采用卡波姆溶脹后加入LN-SLN混懸液的方法構(gòu)建LN-SLN凝膠(卡波姆含量0.20％，LN含量0.023％)，并對LN-SLN及其凝膠進(jìn)行表征及初步穩(wěn)定性研究。采用透射電鏡觀察納米粒為球形或類球形。激光衍射粒徑電位分析儀測定LN-SLN、LN-SLN凝膠粒徑大小分別為(145.3±6.09)nm、(19

5、0.3±1.63)nm；多分散系數(shù)(PDI)分別為0.203±0.01、0.267±0.04；Zeta電位分別為(-3.44±0.47)mV、(-21.2±1.02)mV。微柱離心法測定LN-SLN包封率為(75.8±0.70)％，載藥量為(5.17±0.03)％。HPLC測定LN-SLN、LN-SLN凝膠含量分別為(0.47±0.01)mg/mL、(0.023±0.001)％。差式掃描量熱分析提示LN可能以無定形狀態(tài)存在于載體中。LN

6、-SLN對強(qiáng)光(4500±500Lx)和溫度(25、40℃)敏感，4℃遮光條件下可貯存10天；LN-SLN凝膠在4、25、40℃貯存30天穩(wěn)定。
　　 3.LN-SLN凝膠的皮膚靶向性研究采用改良Franz直立式擴(kuò)散池，以離體乳豬皮膚為滲透屏障進(jìn)行體外透皮擴(kuò)散試驗，分別于給藥后2、6、12 h取下皮膚及透皮接受液。考察載藥量為0.023％的LN凝膠(混懸型)、LN乳膏(溶液型)、LN-SLN凝膠和2％LN乳膏(zefnart)的

7、累積滲透量、單位面積表皮滯留量Qe、單位面積真皮滯留量Qd，探討LN-SLN凝膠皮膚靶向性。
　　 結(jié)果:LN各制劑中藥物基本未滲透進(jìn)入接受液。LN-SLN凝膠與同濃度LN凝膠、乳膏比，能顯著提高LN在表皮及真皮的滯留量，其Qe12h約為LN凝膠的2.3倍，為LN乳膏的11.6倍；Qd12h為LN凝膠的2.5倍，為LN乳膏的8.5倍。LN-SLN凝膠與zefnart比，Qe、Qd均無顯著性差異，但12 h皮膚滯留比(0.94％)