IgA腎病腎小管間質(zhì)損害與臨床指標(biāo)的相關(guān)分析.pdf

1、目的：IgA腎病自1968年首先報導(dǎo)以來，已被認(rèn)為是世界上最常見的原發(fā)性腎小球疾病。初期，人們認(rèn)為該病預(yù)后良好。近年研究發(fā)現(xiàn)，在確診后20～25年內(nèi)患者呈進行性發(fā)展，20％～30％不可逆轉(zhuǎn)地進展為終末期腎病(end-stagerenaldisease，ESRD)。腎組織學(xué)分級系統(tǒng)有助于比較IgAN腎活檢標(biāo)本和預(yù)測自然病程。本文首先回顧性研究既往6年678例IgAN腎活檢標(biāo)本，分析腎臟組織學(xué)分級及腎小管間質(zhì)損害(TIL)與臨床、實驗室資料

2、之間的關(guān)系。其次，研究不同級別的TIL腎活檢組織中結(jié)締組織生長因子(CTGF)，磷酸化P38有絲分裂原活化蛋白激酶(phosphorylaed-P38mitogenactivatedproteinkinase，P-P38MAPK)及轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)的表達情況，并探討它們在腎小管間質(zhì)損害進程中的作用。并進一步前瞻性對照研究IgA腎病患者Th細(xì)胞亞群紊亂與臨床表現(xiàn)、TIL之間的關(guān)系，及其在發(fā)病機制中的作用。最后，探討了黃芪注射液

3、對IgAN患者腎小管功能的影響，并分析腎小管功能(尿視黃醇結(jié)合蛋白Urinaryretinolbindingprotein,RBP及尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶N-acetyl-β-D-glucosaminidase,UNAG)與IgA腎病患者間質(zhì)病理損害程度之間的關(guān)系，為進一步研究IgA腎病的發(fā)病機制及防治措施提供理論依據(jù)。 方法：1.678例IgA腎病腎小管間質(zhì)損害與臨床指標(biāo)的相關(guān)分析 收集經(jīng)臨床及腎活檢證實的6

4、78例原發(fā)性IgA腎病患者的病理與臨床資料。光鏡下觀察方法：參考Lee分級標(biāo)準(zhǔn)和Haas分型標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)小管間質(zhì)損害病理學(xué)特點，對腎小管間質(zhì)病變嚴(yán)重程度采用半定量積分評價。比較不同類型腎小管間質(zhì)病變IgA腎病患者之間臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及腎活檢病理的特點。 2.IgA腎病患者CTGF、P38MAPK在TGF-β1致腎臟纖維化中的作用 腎小管-間質(zhì)病理指標(biāo)參考Haas分型標(biāo)準(zhǔn)，將IgAN患者分為下列三組：1.輕度增生組(H

5、aasⅠ、Ⅱ型)2.局灶增生組(HaasⅢ型)3.增生硬化組(HaasⅣ、Ⅴ型)。采用免疫組化SP法對IgAN患者腎活檢組織分別進行CTGF、TGF-β1、P-P38MAPK、α-SMA、PCNA和FN染色。分析這些指標(biāo)的表達與腎小管間質(zhì)損害(Tubulointerstitallession，TIL)的關(guān)系，以及CTGF的表達與TGF-β1、P-P38MAPK、α-SMA、PCNA和FN的表達之間的關(guān)系。 3.IgAN腎病患者外

6、周血T細(xì)胞亞群中IFN-γ和IL-4的表達 以細(xì)胞因子IFN-γ和IL-4為輔助性T細(xì)胞Th1和Th2細(xì)胞特異性表面標(biāo)志，用流式細(xì)胞術(shù)測定IgA腎病患者外周血單核細(xì)胞的T細(xì)胞亞群，并檢驗患者組的血常規(guī)、腎功能、血脂和24小時尿蛋白定量。探討Th細(xì)胞亞群紊亂與臨床表現(xiàn)、TIL之間的關(guān)系，及其在發(fā)病機制中的作用。 4.黃芪注射液對IgA腎病患者腎小管功能的影響 將IgAN患者隨機分為黃芪組和對照組，均予潘生丁、洛汀新

7、等口服，黃芪組加用黃芪注射液靜脈滴注，觀察兩組患者治療前后血、尿蛋白的變化，尿RBP及UNAG等腎小管功能指標(biāo)。采用CMIAS2000多功能真彩色病理圖像分析系統(tǒng)，測量腎小球的包曼氏囊、腎小管及血管面積總和與總皮質(zhì)面積。 結(jié)果：1.678例IgA腎病腎小管間質(zhì)損害與臨床指標(biāo)的相關(guān)分析(1)組織學(xué)分級特點：Lee氏的Ⅳ級或Haas的Ⅳ型最多見，占35.1％/41.5％；其次是Ⅲ級/型，占24.6％/29.2％；Haas的Ⅱ型僅占5

8、.3％。Ⅰ級/型的發(fā)病年齡較小，Ⅳ和Ⅴ級/型的發(fā)病年齡較大。肉眼血尿常見于Ⅰ～Ⅲ級/型，蛋白尿水平、慢性腎功能不全及高血壓均常見于Ⅳ和Ⅴ級/型。 (2)TIL的流行病學(xué)特點：輕度TIL占48.2％，中度TIL占20.8％，重度TIL占15.9％，無TIL者僅占15.1％；有TIL者發(fā)病年齡晚于無TIL。 (3)TIL與臨床指標(biāo)的關(guān)系：隨著TIL程度的加重，IgAN患者的病情亦逐漸加重，表現(xiàn)為血壓升高、尿蛋白定量增加、血清

9、白蛋白下降及腎功能減退。 (4)TⅡ與病理參數(shù)的關(guān)系：血管損害、腎小球總體損害、系膜增殖程度及球性硬化的積分隨著TIL程度的加重逐漸增高；反之，隨著腎小球和血管病變的加重，TIL程度亦相應(yīng)加重；新月體略有不同。 (5)TIL與免疫熒光：補體C3和IgM在腎組織沉積次于IgA。不同程度TIL者IgG及FRA的沉積率未見差別；重度TIL者C3沉積率高于其他程度TIL者。 2.IgA腎病患者CTGF、P38MAPK在T

10、GF-β1致腎臟纖維化中的作用 (1)CTGF主要在腎小管中表達，并且隨IgAN級別增加、TIL的級別加重，CTGF蛋白質(zhì)分子表達量顯著增加，它可能是TGF-β1致1gA腎病腎纖維化中的一個關(guān)鍵的生長因子。 (2)CTGF與TGF-β1的細(xì)胞分布不完全相同，CTGF主要表達于腎小管上皮細(xì)胞，而TGF-β1的分布范圍比CTGF廣泛，在腎小球內(nèi)和小血管周圍炎癥細(xì)胞均可見TGF-β1的表達。 (3)FN和α-SMA在I

11、gAN中亦隨腎組織病變程度加重而表達量顯著增加，與CTGF的表達量成正相關(guān)。 (4)P38MAPK在腎間質(zhì)纖維化過程中被激活為P-P38MAPK，而參與了腎間質(zhì)纖維化過程。 3.IgAN腎病患者外周血T細(xì)胞亞群中IFN-γ和IL-4的表達 (1)IgAN患者外周血T細(xì)胞亞群與對照組比較，Th1亞群升高，且Th1/Th2比例增高。 (2)IgAN患者CD8+細(xì)胞比例較正常對照組降低，CD4+/CD8+比值升

12、高。 (3)IgAN患者隨著腎功能損害加重及腎小管間質(zhì)損害增加，Ⅳ-Ⅴ級較Ⅰ-Ⅲ級外周血Th1、Th2均增加，且以Th1增加為主。 4.黃芪注射液對IgA腎病患者腎小管功能的影響 尿RBp、NAG與腎間質(zhì)病理改變相關(guān)。黃芪組治療后尿蛋白明顯下降，腎小管功能好轉(zhuǎn)，血白蛋白明顯上升，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論：①無論Lee分級還是Haas分型均能較確切地反映腎活檢時的病情，級/型別越高，病情越重。但

13、是Haas分型在根據(jù)TIL預(yù)測腎臟存活方面更有優(yōu)勢。在判斷病情及制定治療方案時，應(yīng)注意有無TIL病變以及TIL病變的級別，有針對性地治療。最終判定Haas的分型是否優(yōu)于或能否取代Lee的分級，還需要進行長期隨訪，增大樣本量進行長期觀察。②結(jié)果表明，CTGF在IgA腎病腎間質(zhì)纖維化的過程中起主要作用。CTGF作為TGF-β1的下游因子，可能通過促進細(xì)胞因子FN和SMA等的合成，增加細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，隨著TIL病變的加重CTGF表達量顯著增