新型促胰島素分泌劑Mitiglinide及其類似物的合成與構(gòu)效關(guān)系的研究.pdf

1、本研究以新型非磺酰脲類促胰島素分泌劑-Mitiglinide為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎、易于合成的類似物,并測(cè)定了其降糖活性,初步探討了構(gòu)效關(guān)系,從中篩選出具有較好降糖作用、有發(fā)展前景的化合物待進(jìn)一步研究.本論文工作分為以下三部分研究?jī)?nèi)容:一、對(duì)目標(biāo)化合物Mitiglinide合成工藝的研究探索了一條操作簡(jiǎn)便、成本低廉、適宜于規(guī)模化生產(chǎn)的合成路線,反應(yīng)總收率為3.4%;同時(shí)對(duì)重要中間體(S)-2-芐基琥珀酸的合成進(jìn)行了改進(jìn),

2、使其收率提高了9%;另外,還對(duì)另一關(guān)鍵中間體—cis-六氫異吲哚的合成、純化及保存方法進(jìn)行了研究.二、Mitiglinide類似物的設(shè)計(jì)與合成Mitiglinide及其它非磺酰脲類促胰島素分泌劑的構(gòu)象分析表明:此類化合物的構(gòu)象均為U型結(jié)構(gòu),U型的兩端為疏水環(huán),底部為一個(gè)肽鍵.本論文保留了原結(jié)構(gòu)中的肽鍵,主要對(duì)兩個(gè)疏水環(huán)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾.三、Mitiglinide類似物的活性測(cè)定與構(gòu)效關(guān)系的探討小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明:劑量為8.5 μ M/kg時(shí)

3、,18個(gè)Mitiglinide類似物中17個(gè)化合物表現(xiàn)出不同程度的降糖活性,9個(gè)化合物D5、D6、D7、D11、D12、D13、D14、D17、D18具有較好的降糖活性,其中化合物D5、D6、D11具有餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑的特點(diǎn),即起效快,作用持續(xù)時(shí)間短,待進(jìn)一步進(jìn)行研究.對(duì)18個(gè)化合物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系分析,結(jié)果表明:當(dāng)U型結(jié)構(gòu)的一端為芳香胺時(shí),取代芳香胺的降糖活性明顯優(yōu)于非取代的芳香胺;為脂肪胺時(shí),直鏈脂肪胺的降糖活性要優(yōu)于支鏈脂肪胺;為含氮雜