小分子抗血管生成藥物治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的預(yù)測(cè)和預(yù)后因子研究.pdf

1、目的:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelia Growth Factor，VEGF)及其受體信號(hào)傳導(dǎo)通路是抗血管靶向治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在乳腺癌治療領(lǐng)域，已有一些VEGF拮抗劑如貝伐珠單抗用于臨床，而針對(duì)其受體的酪氨酸激酶抑制劑正在試驗(yàn)階段，關(guān)于其療效預(yù)測(cè)和預(yù)后因子尚無(wú)定論。
　　阿帕替尼是一種小分子VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinaseinhibitors，TKIs)。本研究旨在觀察其治療復(fù)發(fā)

2、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效及安全性，尋找針對(duì)TKIs治療乳腺癌的有效預(yù)測(cè)和預(yù)后因子，包括基線臨床特征、治療相關(guān)不良事件以及循環(huán)和組織中的生物標(biāo)志物等。
　　材料和方法:本研究受試者來(lái)自2010年6月至2012年3月期間入組甲磺酸阿帕替尼治療晚期三陰性乳腺癌Ⅱa、Ⅱb及治療非三陰性乳腺癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)的患者?；颊咝璺显囼?yàn)的入排標(biāo)準(zhǔn)，有可測(cè)量病灶，并按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)完成療效評(píng)價(jià)。入組患者單藥服用阿帕替尼500mg qd(28天一療程

3、)，隨訪治療相關(guān)不良事件。觀察指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（Progress Free Survival，PFS）和臨床獲益率(Clinical Benefit Rate，CBR)。
　　采用xMAP液相芯片技術(shù)和ELISA技術(shù)檢測(cè)基線和2療程末患者外周血中的血管生成相關(guān)細(xì)胞因子水平，免疫組化法分析患者服藥前手術(shù)或活檢取得的腫瘤組織石蠟包埋切片，以獲得總VEGFR2和磷酸化的VEGFR2表達(dá)水平。采用Kaplan-Meier法、Log-r

4、ank檢驗(yàn)以及Fisher's精確檢驗(yàn)法分析上述血管形成相關(guān)因子及臨床特點(diǎn)（如年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、ECOG評(píng)分、腫瘤轉(zhuǎn)移部位數(shù)、治療線數(shù)、治療相關(guān)不良事件等）與療效的關(guān)系。并在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型和Logistic回歸模型分別對(duì)單因素分析入選的臨床因素與細(xì)胞因子進(jìn)行校正，以確定哪些是有效的獨(dú)立預(yù)后因素。
　　結(jié)果:2010年6月至2012年3月期間入組甲磺酸阿帕替尼治療晚期（復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移）三陰性乳腺癌Ⅱa、Ⅱb及治療非三陰性乳

5、腺癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)的患者共計(jì)80例。隨訪至2013年3月1日，總體中位PFS為3.770個(gè)月(95％CI2.609-4.931月)，客觀緩解率為17.5％，臨床獲益率為37.5％。最常見的治療相關(guān)不良事件是高血壓（55.0％，1～2級(jí)27例，3～4級(jí)17例），手足皮膚反應(yīng)(52.5％，1～2級(jí)29例，3～4級(jí)13例)和蛋白尿（43.8％，1～2級(jí)29例，3～4級(jí)6例）。
　　單因素分析顯示，治療期間出現(xiàn)高血壓組相對(duì)無(wú)高血壓組，PFS

6、顯著延長(zhǎng)（中位PFS5.51個(gè)月對(duì)2.890個(gè)月，p=0.010），CBR更高(52.27％對(duì)19.44％，p＜0.001);出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)組PFS顯著延長(zhǎng)（4.52個(gè)月對(duì)3.18個(gè)月，p=0.003），CBR更高(52.38％對(duì)21.05％，p=0.005);乏力組PFS顯著延長(zhǎng)（4.40個(gè)月對(duì)3.65個(gè)月，p=0.046)，CBR更高:51.51％對(duì)27.66％(p=0.037)。
　　年齡≥60歲者PFS顯著延長(zhǎng)（5.51

7、個(gè)月對(duì)3.65個(gè)月，p=0.039）;絕經(jīng)者PFS顯著延長(zhǎng)（4.36個(gè)月對(duì)3.08個(gè)月，p=0.036）;無(wú)病生存期(DFI)大于15.5個(gè)月者PFS顯著延長(zhǎng)（5.28個(gè)月對(duì)3.08個(gè)月，p=0.018）;已接受化療≥2線的患者PFS顯著縮短（2.99個(gè)月對(duì)5.28個(gè)月，p=0.022），且CBR較小(20％對(duì)51.11％，p=0.005)。臨床獲益的患者PFS顯著延長(zhǎng)（7.57個(gè)月對(duì)2.07個(gè)月， p＜0.0001）。
　　液相

8、芯片檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基線sVEGFR2水平較高者PFS顯著延長(zhǎng)（5.38個(gè)月對(duì)3.34個(gè)月，p=0.017）;免疫組化顯示原發(fā)灶pVEGFR2表達(dá)較高者PFS顯著延長(zhǎng)(6.59個(gè)月對(duì)2.00個(gè)月，p=0.001)，CBR更高:75％對(duì)26.32％(p=0.007)。
　　COX和Logistic多因素分析顯示，已接受化療≥2線(p=0.033)、治療相關(guān)HFSR(p=0.005)以及原發(fā)灶pVEGFR2高表達(dá)(p=0.004)是阿帕替尼治

9、療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌PFS的獨(dú)立預(yù)后因子。其中HFSR(HR=0.500，95％CI0.308-0.809)、pVEGFR2高表達(dá)(HR=0.354，95％CI0.174-0.719)是陽(yáng)性預(yù)后因子，化療≥2線(HR=1.701，95％CI1.045-2.769)是陰性預(yù)后因子。治療相關(guān)HFSR(p=0.046，HR=0.287,95％CI0.084-0.980)、乏力(p=0.041, HR=0.293,95％CI0.090-0.952

10、)以及原發(fā)灶pVEGFR2高表達(dá)(p=0.012，HR=0.0987，95％CI0.016-0.606)和臨床獲益率高顯著相關(guān)，已接受化療≥2線(p=0.049，HR=3.382，95％CI1.006-11.368)則預(yù)示獲益率低。
　　結(jié)論:阿帕替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具有良好的有效性和可控的安全性。已接受化療≥2線、治療期間出現(xiàn)HFSR以及原發(fā)灶pVEGFR2高表達(dá)是阿帕替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌PFS的獨(dú)立預(yù)后因子，而HF