her2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療策略

1、HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療及進展,,醫(yī)學(xué)百事通轉(zhuǎn)載,主要內(nèi)容,HER-2陽性MBC的概述HER2陽性MBC的一線治療HER2陽性MBC曲妥珠單抗治療疾病進展后的治療新藥臨床研究進展,,MBC,不可治愈疾病, OS 2-3年治療策略內(nèi)分泌治療化療靶向治療,,醫(yī)學(xué)百事通 12320bst,HER2,17-30%過表達促進細胞的增殖和存活增加PD風(fēng)險, 減少PFS,OS不良的預(yù)后因子,,,HER-2的擴增與乳腺癌的復(fù)

2、發(fā)與生存相關(guān),Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177–182.,時間（月）,總生存概率,無疾病生存概率,HER-2無擴增（n=52）,HER-2無擴增（n=52）,HER-2無擴增（n=52）,HER-2無擴增（n=52）,HER-2擴增（>5個拷貝）,HER-2擴增（>5個拷貝）,HER-2擴增（>2個拷貝）,HER-2擴增（>2個拷貝）,曲妥珠單抗改善了HER2陽性MBC

3、總生存,Dawood et al 2019,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,Time from diagnosis (months),HER

4、2 陽性, 曲妥珠單抗 (n=191)HER2 陰性 (n=1782)HER2 陽性, 不含曲妥珠單抗 (n=118),Probability of survival(%),,,,,,,,,,,HER2, human epidermal growth factor receptor 2,如今HER2陽性MBC 和HER2-陰性MBC有相當(dāng)?shù)纳娼Y(jié)果,,曲妥珠單抗單藥治療MBC的療效,Baselga J,et al.Semin On

5、col.2019;26(4 Suppl 12):78-83.Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2019;37 Suppl 1:18-24. Vogel CL,et al.Oncology.2019;61Suppl 2:37-42.Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2019 1;23(10):2162-71.,,曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌中的研究,,,,,,HERANSABP

6、 B-31NCCTG N9831BCIRG 006,輔助,一線,,,H0648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEA,二線,NOAHaMDACCaGeparQuattro大量 Phase II 研究,新輔助,H0649gGBG-26BO17929EGF104900大量 Phase II 研究,EBC,MBC,,,,,,,手術(shù),復(fù)發(fā),進展,主要內(nèi)容,HER-2陽性

7、MBC的概述HER2陽性MBC的一線治療HER2陽性MBC曲妥珠單抗治療疾病進展后的治療新藥臨床研究進展,,,,,Issues,1. 一線方案的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)？2. 是否可以用三聯(lián)方案？3. 是否可以和內(nèi)分泌聯(lián)合治療HR,HER-2同時陽性的患者？,醫(yī)學(xué)百事通，在線咨詢醫(yī)生,H0648g,目的：曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療Her-2+ MBC的療效和安全性首要終點：TTP次要終點：ORR、DR、TTF, OS中位隨訪時間：30

8、個月,Slamon et al. N Engl J Med 344:783-792,2019,R,,HER2+(IHC2+/3+)MBC,#既往未接受過蒽環(huán)類抗生素治療； &既往接受過蒽環(huán)類抗生素治療。,化療+曲妥珠單抗#化療+曲妥珠單抗（N=143） &紫杉醇+曲妥珠單抗（N=92）,,僅化療#化療（N=138） &紫杉醇單藥（N=96）,,12,H0648g: 曲妥珠單抗聯(lián)合化療相對于單純化療

9、有著顯著的生存獲益,Slamon et al. N Engl J Med 344:783-792,2019,13,,H0648g: 曲妥珠單抗+紫杉醇—OS延長最多(紫杉醇亞組、HER2 3+),1.00.80.60.40.20,0 5 10 15 20 25 30 35

10、 40 45 50,18,25,時間 (月),+40%,,,紫杉醇亞組分析,曲妥珠單抗 + 紫杉醇紫杉醇,總 生 存 概 率,,7個月,14,Slamon D et al. N Engl J Med 2019;344;783–92,M77001,目的：曲妥珠單抗+多西他賽一線治療HER2+ MBC 的療效和安全性主要終點 ：ORR次要終點 ： 緩解時間, TTP, TTF, OS,Mi

11、chel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2019,R,,HER2+(IHC 3+ / FISH +)MBC,聯(lián)合組 （N=92）多西他賽100mg/m2IV,q3W,6個周期+曲妥珠單抗 4mg/kg → 2mg/kg, qw，至 PD,,單藥組 （N=94）多西他賽 100mg/m2IV,q3W,6個周期,,15,M77001: 曲妥珠單抗+多西他賽較多西他賽單藥顯示出療效的優(yōu)勢,Miche

12、l Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2019,16,M77001: OS,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2019,SO,17,M77001: OS,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2019,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,18,兩項關(guān)鍵性研究的結(jié)論,Slamon 2019；Marty et al 2019,1

13、9,1.哪種藥物聯(lián)合曲妥珠單抗有最佳的循證證據(jù) ---紫杉類!,曲妥珠單抗+長春瑞濱: ORR,20,醫(yī)學(xué)百事通，在線醫(yī)生咨詢,HERNATA 專題JCO 2019,研究設(shè)計患者特征有效性耐受性結(jié)論,North EuropeJCO, 2019, 264-271,曲妥珠單抗+長春瑞濱/曲妥珠單抗+多西他賽,p=0.67,P=0.98,Andersson, JCO 2019,* 2/3 的患者接受30 mg/m²

14、 D1, D8 q3w ， 1/3 接受 35 mg/m² D1, D8 q3w,研究未能顯示哪個方案更有效，但長春瑞濱聯(lián)合方案的不良反應(yīng)明顯少,p<0.0001,p=1.00,曲妥珠單抗+長春瑞濱/多西他賽,由于毒性反應(yīng)而治療中斷: 多西他賽 20.1 vs 長春瑞濱 6.5% (p<0.001),p<0.001,p=0.81,p<0.001,p=0.006,p=0.003,p<0.0001,p

15、=0.72,p=0.03,p=0.3,p=0.0053,p=0.11,Andersson, JCO 2019,亞組分析,更多試驗: 曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療—生存獲益,O’Shaughnessy et al. Clin Breast Cancer. 2019;3(suppl 1):17-20Christodoulou et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2019; 22:42. Abstract 166

16、.,ORR(%) CR PR中位TTP(月)中位OS(月),O’Shaughnessy et al. 2019(n=61),Christodoulou et al. 2019(n=28),,,383355.814.7,364327.818.7,25,Issues,1. 一線方案的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)？2. 是否可以用三聯(lián)方案？3. 是否可以和內(nèi)分泌聯(lián)合治療HR,HER-2同時陽性的患者？,,,,曲妥珠

17、單抗 (qw) 紫杉醇 (175 mg/m2 q3w),曲妥珠單抗 (qw) 紫杉醇 (175 mg/m2 q3w) 卡鉑 (AUC 6 q3w),(a) Robert et al., San Antonio 2019 ; (b) Forbes et al, ASCO 2019,HP,194(a),36%,TTP,,,,曲妥珠單抗 (q3w) 多西紫杉醇 (100 mg/m2 q3w),曲妥珠單抗 (q3w) 多西紫杉醇(7

18、5 mg/m2 q3w ) 卡鉑 (AUC 6 q3w),HD,HDC,263 (b),73%,10.5個月,,,有顯著差異,,無顯著差異,,US Oncology, BCIRG 007,HPC,R,R,RR,52%,6.9個月,11.2個月,73%,10.5個月,28,CHAT,目的：曲妥珠單抗+多西他賽加或不加卡培他濱一線治療HER2+ MBC主要終點：ORR次要終點：PFS；TTP；OS；安全性,Andrew et al

19、JCO.2019.21.6531,HER2+（IHC 3+ or FISH +）MBC/LABCN=225,曲妥珠單抗(H): 8 mg/kg 負荷劑量→ 6 mg/kg, q3w多西他賽(T): 75 mg/m2 , q3w卡培他濱(X): 950 mg/m2 bid Day1-14, q3w至PD,曲妥珠單抗(H) 8 mg/kg 負荷劑量 → 6 mg/kg,q3w多西他賽(T): 100 mg/m2 q3w至 P

20、D,,,R,29,CHAT: HTX v HT,Andrew et al JCO.2019.21.6531,30,CHAT: HTX 延長 PFS,Andrew et al JCO.2019.21.6531,31,CHAT: HTX 延長 TTP,Andrew et al JCO.2019.21.6531,1.00.80.60.40.20,0 5 10 15

21、 20 25 30 35 40 45 50,32,亞組分析,2.曲妥珠單抗能否與雙藥化療聯(lián)合應(yīng)用? ---可以!,但是, 還取決于…,Issues,1. 一線方案的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)？2. 是否可以用三聯(lián)方案？3. 是否可以和內(nèi)分泌聯(lián)合治療

22、HR,HER-2同時陽性的患者？,,,TAnDEM,患者人群絕經(jīng)后IV期HER2+, ER+ and/or PgR+既往未針對MBC進行過化療允許既往對MBC進行過內(nèi)分泌治療,,隨機化,曲妥珠單抗 (H)4 mg/kg 負荷劑量 2 mg/kg qw + 阿那曲唑(A) 1mg/day 直到疾病進展(n=103),阿那曲唑(A) 1 mg/day 直到疾病進展(n=104),Kaufman et al. J C

23、lin Oncol 2009; 27: 5529-5537.,目的 ：阿那曲唑加或不加曲妥珠單抗一線治療HR, HER-2 同時陽性的MBC主要終點：PFS次要終點：CBR, ORR, TTP, DR, OS、2y年生存率、安全性 （包括心臟功能）,36,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,,,,,,,,,0,,5,,10,,15,,20,,25,,30,,35,,40,,45,,50,,55,,60,months,,,0.0,

24、Kaufman et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5529-5537.,PFS,TAnDEM: PFS 翻倍,37,*阿那曲唑（A）單藥組中，70%（73/104）的患者后來也接受了曲妥珠單抗的治療。,0.8,,,,,,,,,0,,5,,10,,15,,20,,25,,30,,35,,40,,45,,50,,55,,60,月,,,中位OS,28.5 月23.9 月,,1.0,0.6,0.4,0.2,0.0,A

25、 + H,,A,,TAnDEM: OS,OS,Kaufman et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5529-5537.,38,Clemens M, et al. Poster presented at ASCO BC Symposium 2019 (Abstract 231),*Wilcoxon test gives more weight to early timepoints than the log-r

26、ank test used in the pre-planned analyses,TAnDEM：OS,月,排除了從阿那曲唑組轉(zhuǎn)到赫賽汀組治療組的患者,11.3,,,95% CI,22.8, 42.47.6, 38.1,Wilcoxonp value*,0.048,mOS(m),28.517.2,,Events,5820,A + H (n=103)A (n=31),,,,0 5 10

27、 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60,1.00.80.60.40.20,概 率,39,4.芳香化酶抑制劑是否可以聯(lián)合曲妥珠單抗? ---可以,,但是…,,,,,,帕妥珠單抗,HER2,曲妥珠單抗,細胞核,帕妥珠單抗,,

28、CLEOPATRA,,,CLEOPATRA: PFS,,主要內(nèi)容,HER-2陽性MBC的概述HER2陽性MBC的一線治療HER2陽性MBC曲妥珠單抗治療疾病進展后的治療新藥臨床研究進展,,曲妥珠單抗進展后再治療：Hermine研究,HER2+ MBC患者入組（n=623),H一線治療（n=221),H二線治療（n=138),H三線治療（n=243 ),未知既往治療（n=21),第1次進展后繼續(xù)H治療>30天（n=107),

29、進展或疾病進展30天以內(nèi)停止H治療（n=70),未知進展日期（n=8),研究期間無進展（n=36),,,,,,,,,,,,,H：赫賽汀,Extra JM,et al. Oncologist. 2019;15(8):799-809,主要目的：描述和更新HER2陽性MBC患者的OS7年后開始H一線治療,2年一線患者的 總生存率估計： 58%,,年,220例患者H一線治療的7年總生存率估計是17％，中位OS為2.5年,Hermine研究：曲

30、妥珠單抗治療進展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗的獲益—7年隨訪,E. Charles-Antoine: 2019 ASCO, Abstract 617,,HER2陽性 MBC既往一線曲妥珠單抗+紫杉類 或曲妥珠單抗單藥或非紫杉類(n=156),GBG-26 研究,von Minckwitz et al 2019,HER2, human epidermal growth factor receptor 2;MBC, metastatic b

31、reast cancer; R, randomisation; bid, twice a day; q21d, every 21 days; q3w, every 3 weeks,,,,R,Trial conducted by: GBG, AGO, CEGOG, BOOG, Slovenia, DBG, CR-UK, BIG,,既往使用蒽環(huán)類、紫杉烷類和曲妥珠單抗治療以前未用過卡培他濱可測量病灶LVEF正常,拉帕替尼1250 m

32、g/d po qd + 卡培他濱2000 mg/m2/d po 1-14 q 3 wk,卡培他濱 2500 mg/m2/d po 第1-14天 q 3 wk,分層病灶部位病變分期,*轉(zhuǎn)移性病變必須用曲妥珠單抗治療,n=528,,,隨機分組,EGF100151:曲妥珠單抗治療進展后卡培他濱±拉帕替尼治療HER2陽性MBC的隨機研究,,,,EMEA lapatinib SmPC;US lapatinib PI 201

33、9; Ryan et al 2019,A中位TTP (月)患者既往都接受過紫杉類，蒽環(huán)類和曲妥珠單抗,EGF100151:曲妥珠單抗治療進展后拉帕替尼+卡培他濱顯著延長了HER2陽性MBC的TTP,1.3 月,,時間 (周),10,0,,,,,,,20,40,50,60,70,80,100,,,,,,,,,,,,30,18.3(4.2)a,,,,23.9(5.5)a,,拉帕替尼+ 卡培他濱卡培他濱,,Hazard ratio=0

34、.72p=0.008,90,,0,20,40,60,80,100,,,,進展概率(%),,GBG-26研究—曲妥珠單抗一線治療進展，換用卡培他濱繼續(xù)聯(lián)合曲妥珠單抗延長TTP,von Minckwitz et al 2019,,曲妥珠單抗+ 卡培他濱,,卡培他濱,,,,,,,,,,,,TTP概率,24.3(5.6)a,,,,36.9(8.5)a,120,10,0,,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,,,

35、,,,,,,,,,,,時間(周),,,a中位隨訪時間: 11.8 月,1.00.80.60.40.2 0,聯(lián)合赫賽汀?治療，無進展生存時間更具優(yōu)勢,,HR 0.69,P=0.03,GBG-26：聯(lián)合曲妥珠單抗改善總生存,7477,6668,5059,3347,2127,1015,86,31,21,,,20.4a,HR=0.76 (雙側(cè)檢驗 p=0.26;單側(cè)檢驗 p=0.13),25.5a,a

36、中位生存月,von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2019; 26: abs 1025.,,,,,,,,,,,,,,,,曲妥珠單抗+ 卡培他濱,,卡培他濱,0,1.00.80.60.40.2 0,10,20,30,40,自第一次進展起時間 (月),OS概率,研究結(jié)果顯示，患者一線都使用赫賽汀?治療，即時在疾病進展后，換用化療藥物繼續(xù)聯(lián)合使用，仍然長期有效。,,,,,,拉帕替尼

37、1000 mg qd + 繼續(xù)曲妥珠單抗 2 mg/kg qw (n=148),,HER2陽性MBC (FISH) 既往曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案治療后進展(prior chemo / Herceptin therapies = 4-5 / 3),,拉帕替尼1500 mg qd(n=148),,R,EGF104900:曲妥珠單抗治療進展后拉帕替尼±曲妥珠單抗治療HER2陽性MBC的隨機研究,O’Shaughnessy

38、 et al 2019,PD 4周后交叉 (73 pts),主要終點: 無進展生存(PFS),,,,,,,,,PFS概率,0,10,20,30,40,自隨機后時間, 周,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,,50,,60,患者人數(shù),148148,7353,4221,2713,85,20,曲妥珠單抗 + 拉帕替尼拉帕替尼HR=0.73; p=0.008,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O’

39、Shaughnessy et al 2019,,,,12.0,8.1,,,EGF104900:一線曲妥珠單抗治療進展后曲妥珠單抗+拉帕替尼顯著延長PFS,,Blackwell et al 2019,a中位OS (月),時間 (月),148148,8865,4328,1,,,2513,6447,121102,生存概率(%),,,,,0,20,40,60,80,100,0,10,20,25,5,15,30,35,,,14.0a

40、,9.5a,曲妥珠單抗 + 拉帕替尼 (n=146)拉帕替尼 (n=145),,,Hazard ratio=0.74p=0.026,,,,,,,,,,,,,,,,Not within EMEA-approved indication for Herceptin,EGF104900:一線曲妥珠單抗治療進展后曲妥珠單抗+拉帕替尼顯著延長OS,,,,,T-DM1,Emtansine 釋放,抑制微管聚合,,,細胞內(nèi)攝,,HER2,LoRu

41、sso PM, et al. Clin Cancer Res 2019.,T-DM1,溶酶體,細胞核,EMILIA 研究設(shè)計,分層因素: 全球范圍, MBC或不可手術(shù)的LABC既往化療次數(shù), 出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移主要終點: 獨立評審的PFS, OS, 及安全性 次要終點: 研究者評估的PFS, ORR, 緩解時間, 癥狀進展時間,,,1:1,HER2+ (central) 局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (N=980)既往紫杉類和曲妥珠單抗治療

42、 轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療后疾病進展或輔助治療6個月內(nèi)的疾病進展,,PD,,T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV,卡培他濱1000 mg/m2 口服 bid, days 1–14, q3w+ 拉帕替尼1250 mg/day 口服 qd,PD,,,HER2陽性乳腺癌的新藥,ADC, antibody-drug conjugate; T-DM1, trastuzumab DM1; PI3K, phosphoinositide 3

43、-kinase; EGFR, epidermal growth factor receptor; mTOR, mammalian target of rapamycin; HSP, heat-shock protein; VEGF, vascular endothelial growth factor,,,,,,,,,PertuzumabMonoclonal antibody that inhibits dimerisation o

44、f HER2,T-DM1Trastuzumab-based ADC delivering cytotoxic drug (DM1) specifically to HER2-positive tumour cells,eg GDC0941Small molecule selectively binding PI3K isoforms to inhibit the PI3K / Akt signalling pathway,Lapat

45、inibReversible inhibitor of EGFR and HER2 tyrosine kinase,eg NeratinibIrreversible inhibitor of EGFR, HER2 and HER4 tyrosine kinase,eg EverolimusSmall molecule inhibiting mTOR signal transduction,eg TanespimycinAntin

46、eoplastic antibiotic inhibiting HSP 90,eg BevacizumabMonoclonal antibody inhibiting VEGF,HER2 dimerisation inhibitor,PI3K inhibitors,Tyrosine kinase inhibitors,mTOR inhibitors,HSP 90 inhibitors,VEGF receptor inhibit

47、ors,HER2 ADC,,,,,,HER2陽性MBC治療——小結(jié) （1）,HER2陽性MBC患者，推薦曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療蒽環(huán)類化療失敗的HER-2 陽性乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作為首選的一線方案紫杉類治療失敗的HER-2 陽性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等化療藥物HER-2與HR陽性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠單抗聯(lián)合AI治療,,曲妥珠單抗治療疾病進展后: