hr陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌和維持治療新視角

1、HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌維持治療新視角,,ER陽性 /HER2- 晚期乳腺癌（ABC）治療選擇,絕經(jīng)前,選擇依據(jù)：復(fù)發(fā)腫瘤情況（腫瘤負(fù)荷，既往治療等，DFS）患者因素年齡，耐受性，意愿平衡 獲益/毒性,激素受體陽性ABC: 疾病進(jìn)展迅速者需接受一線化療,,Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Apr;100:57-68.,ABC維持治療藥物選擇：

2、 化療維持 vs. 內(nèi)分泌治療,化療,內(nèi)分泌,對于激素受體陽性的患者，如何選擇維持治療方案？,ER / PR+,化療維持治療的隨機(jī)臨床研究：PFS 3.8-18月,Rossi S, et al. Future Oncol. 2016 May;12(10):1299-307.,,,維持化療患者的PFS和OS顯著延長,Gennari A et al. ESMO 2010 Abst 2760.啊,6,健擇/紫杉醇維持治療可顯著延長P

3、FS (ITT),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,我們需要另一種策略：一線化療誘導(dǎo)治療后續(xù)“維持治療”,臨床上患者常因副反應(yīng)而無法堅(jiān)持長期化療,中華醫(yī)學(xué)雜志 2011; 91(2): 73-75.,臨床研究中往往要求治療至疾病進(jìn)展，或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。而臨床實(shí)際治療中往往會(huì)出現(xiàn)在疾病沒有進(jìn)展時(shí)，患者不能耐受化療藥物副反應(yīng)而中止化療,內(nèi)分泌維持治療的回顧性臨床研究：TTP 13-3

4、1月,Rossi S, et al. Future Oncol. 2016 May;12(10):1299-307.,,2014 ABC2指南：對于ER+/HER2-晚期乳腺癌，化療后給予內(nèi)分泌維持治療是一種合理選擇,Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88.,化療后給予內(nèi)分泌維持治療是一種合理的選擇，盡管該治療策略尚未在隨機(jī)試驗(yàn)中被評價(jià)。（證據(jù)級(jí)別：IC）,一項(xiàng)評估絕

5、經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌患者經(jīng)一線化療后，繼續(xù)使用氟維司群內(nèi)分泌維持治療的療效及安全性的多中心、前瞻性、Ⅱ期臨床研究ISSFASL0042,王樹森、歐陽取長、龐丹梅、徐菲、袁中玉、史艷俠、彭柔君、、安欣、黃嘉佳、薛聰、夏雯、袁慧敏,Maintenance Hormone Therapy with Fulvestrant after First-Line Chemotherapy for Postmenopausal HR Positi

6、ve Advanced Breast Cancer: A Multicenter, Prospective Phase II Study (FANCY),ClinicalTrials.gov ID: NCT02000193,主要內(nèi)容,研究背景研究設(shè)計(jì)研究進(jìn)度初步結(jié)果總結(jié),,研究背景,內(nèi)分泌治療是HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌的優(yōu)選治療1對于腫瘤進(jìn)展比較快、腫瘤負(fù)荷比較大、癥狀比較明顯的HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者，需要在

7、短期內(nèi)控制腫瘤、緩解癥狀，經(jīng)常一線選用化學(xué)治療2有研究顯示一線化療后的維持化療可改善無進(jìn)展生存甚至總生存3細(xì)胞毒藥物相對嚴(yán)重的毒副反應(yīng)影響了維持化療的耐受性及依從性，限制了其在臨床上的廣泛使用。臨床上相當(dāng)一部分患者因?yàn)榛煹亩靖狈磻?yīng)不能耐受或不愿堅(jiān)持維持化療,Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer

8、2005; 41:346-356.Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.,研究背景,內(nèi)分泌維持治療的目的：在一線化療的基礎(chǔ)上，增加內(nèi)分泌治療以期進(jìn)一步改善療效，提高患者的生活質(zhì)量，延長PFS甚至OS內(nèi)分泌維持治療的優(yōu)勢增加內(nèi)分泌治療有可能進(jìn)一步提高一線化療的療效轉(zhuǎn)換內(nèi)分泌維持治療可能避免化療的早期耐藥(Goldie & Coldman H)內(nèi)分泌維持

9、相比于化療維持毒副反應(yīng)低，可能具備更好的耐受性,研究背景,HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者化療后的內(nèi)分泌維持治療，在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用，是一個(gè)合理的選擇。缺乏高級(jí)別的前瞻性研究數(shù)據(jù)的支持,Armelle Dufreene,et al.Int J.Med.Sci 2008;5(2):100-105Oncology Progress,May 2015,Vol.13,NO.3,主要內(nèi)容,研究背景研究設(shè)計(jì)研究進(jìn)度初步結(jié)果總結(jié),,

10、主要研究終點(diǎn)：臨床獲益率（CBR）次要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、藥物的安全性,,絕經(jīng)后ER+/PR+，Her 2 陰性晚期乳腺癌患者（N=58）接受一線化療后獲得CR/PR/SD,入組,氟維司群維持治療,,,芙仕得500mgD1,15,28 q4w第一階段（N=24）,,芙仕得500mgD1,15,28 q4w第二階段（N=34）,CBR人數(shù)≥8,,研究結(jié)束,CBR人數(shù)≦7,研究設(shè)計(jì),,為什么

11、選擇氟維司群,芙仕得：獨(dú)特且與眾不同的作用機(jī)制與他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受體信號(hào)傳導(dǎo)通路1-3,1. Nicholson RI & Johnston SR et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S3-S10.2. Ring A & D Dowsett M. Endocrine-Related Cancer 2004; 11: 643-658.3. Moy

12、 B & Goss PE. Clin Cancer Res 2006; 12: 4790-4793.4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S236-S237, abs 6049.5. Dowsett M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-S18.,研究設(shè)計(jì),0020/002

13、1研究 芙仕得對有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的緩解持續(xù)時(shí)間更有優(yōu)勢,Mauriac L, et al. Eur J Cancer 2003; 39:1228–1233.,為什么選擇氟維司群,研究設(shè)計(jì),CBR, clinical benefit rate; DoCB, duration of clinical benefit; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progress

14、ion-free survival; QOL, quality of life.Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(30):4594-4600.,,20,Confirm研究 芙仕得500mg療效更有優(yōu)勢,20,研究設(shè)計(jì),為什么選擇氟維司群500mg,統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì),本研究為單臂、開放、多中心II期臨床試驗(yàn)本試驗(yàn)采用Simon’s二階段極小極大化試驗(yàn)設(shè)計(jì)零假設(shè)為臨床 獲益率（DCR）≤30%；備

15、擇假設(shè)為DCR≥50%。檢驗(yàn)功效為90%，顯著性水平為5%。第1階段中，需要入組24例患者，若只出現(xiàn)≤7例臨床獲益（CR/PR/SD ≥ 24w），則不再繼續(xù)進(jìn)行第二階段；否則（≥8例臨床獲益），將繼續(xù)入組（第2階段）34例（共58例）。即總的受試者人數(shù)應(yīng)為24例至58例。,給藥方案,藥物規(guī)格：5ml: 250mg給藥方法及劑量：臀部肌肉注射給藥，每個(gè)臀部注射250mg，共給藥 500mg(10ml)詳見藥品說明書,訪視1,訪視

16、2,訪視3,訪視4,訪視5,訪視6,,,,……,訪視,week,訪視7,0 w,2 w,4 w,8 w,12 w,16 w,每4 w 給藥直至PD,,,,,-2w-0 w,首次療效評價(jià)在用藥前基線期。用藥后療效評價(jià)每8 w進(jìn)行一次，直至影像學(xué)（CT或MRI）確證的腫瘤進(jìn)展（PD）。應(yīng)按照每8 w的影像學(xué)評價(jià)頻率進(jìn)行療效隨訪，直至腫瘤進(jìn)展（PD）或受試者開始新的藥物治療。,訪視1,訪視2,訪視3,訪視4,訪視5,訪視6,,……,訪視,

17、week,訪視7,0 w,2 w,4 w,8 w,12 w,16 w,每8 w 1次直至PD,,,-2w-0 w,,療效評價(jià),簽署知情同意書 組織學(xué)證實(shí)的激素受體陽性的乳腺癌患者 絕經(jīng)后女性（依據(jù)NCCN2008對絕經(jīng)的定義）： 已完成針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線化療 一線化療必須是針對有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性疾病的或是疾病進(jìn)展需要快速緩解的患者 轉(zhuǎn)移性乳腺癌經(jīng)過一線化療后疾病緩解（完全緩解或部分緩解）或是疾病穩(wěn)定 （化療的療效評價(jià)

18、應(yīng)在化療后3周±3天進(jìn)行） 針對晚期乳腺癌的一線化療至少4個(gè)周期且至多8個(gè)周期 WHO體力狀態(tài)評分為0、1、2分,入選標(biāo)準(zhǔn),有危及生命的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，如：廣泛的肝轉(zhuǎn)移，或有任何程度的腦轉(zhuǎn)移或軟腦膜轉(zhuǎn)移 之前接受過內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者 針對轉(zhuǎn)移性疾病使用過多于一線的化療方案 Her-2陽性乳腺癌 過去或現(xiàn)在患有其他惡性腫瘤 影響患者參加試驗(yàn)的任何嚴(yán)重的伴隨疾病，或影響到研究方案的依次性，例如，患有

19、不可控的心臟疾病或糖尿病等,排除標(biāo)準(zhǔn),主要內(nèi)容,研究背景研究設(shè)計(jì)研究進(jìn)度初步結(jié)果總結(jié),,受試者,第1階段（24例）,第2階段（34例）,,≥8例CR/PR/SD ≥ 24w,入組結(jié)束,研究進(jìn)度,第24例受試者的入組在2015年1月上旬完成入組已經(jīng)結(jié)束，最后一例入組時(shí)間2015-9-30目前受試者使用氟維司群最長的時(shí)間為32個(gè)月，還在維持用藥,主要內(nèi)容,研究背景研究設(shè)計(jì)研究進(jìn)度初步結(jié)果總結(jié),,入組人群基線特征,不良事件

20、發(fā)生率,初步結(jié)果,主要內(nèi)容,研究背景研究設(shè)計(jì)研究進(jìn)度初步結(jié)果總結(jié),,總 結(jié),HR陽性HER2陰性的晚期乳腺癌患者一線化療后氟維司群500mg的維持治療CBR74.1%,中位PFS16.1個(gè)月（初步結(jié)果）氟維司群500mg的維持治療耐受性良好500mg氟維司群的維持治療值得進(jìn)一步探索,結(jié) 論,部分疾病進(jìn)展迅速的激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌需接受一線化療一線化療有效控制病情后，給予內(nèi)分泌維持治療是一種合理選擇相關(guān)臨床研究已顯示