鹽酸馬尼地平片的處方工藝研究.pdf

1、藥物溶解度對于制劑研究具有重要意義，是處方前研究的重要內(nèi)容。注射劑及其他液體制劑，由于藥物溶解度小，即使是飽和溶液也低于治療所需要的濃度，起不到治療作用，臨床治療效果差;固體制劑藥物的溶解度小會影響在體內(nèi)的溶出度及生物利用度。因此，難溶性藥物的增溶是目前制藥界和醫(yī)藥工作者非常關(guān)注的問題。提高難溶藥物的治療作用，首先要改善難溶性藥物的溶解度，根據(jù)藥物本身的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，常用的增溶方法有調(diào)節(jié)溶液pH值、加增溶劑、加助溶劑、應用混溶劑、制備

2、水溶性前體藥物、制備包合物、脂質(zhì)體、微球或納米粒、微型乳劑、改變藥物的晶型、制備固體分散物等。
　　在固體制劑中，藥物的溶解度和溶出度關(guān)系密切，藥物溶解度大，崩解后顆粒周圍液體能容納的藥物濃度大，溶出速度就越快;反之，溶出速度就慢，因此提高固體制劑中藥物的溶解度對于提高藥物的溶出度及其生物利用度有非常重要的意義。增加固體制劑藥物的溶解度方法有包合、改變藥物的晶型、制備固體分散物。增加藥物溶解方法很多，根據(jù)難溶性藥物的特點，選擇一種

3、或幾種方法來達到增溶目的[1]。
　　鹽酸馬尼地平為治療高血壓病的鈣拮抗劑，由于其毒副作用小，療效確實，價格低廉其片劑多年在臨床上廣泛應用。但由于鹽酸馬尼地平溶解度小，普通制劑溶出度小，因而對療效影響很大。本文采用親水凝膠技術(shù)，解決鹽酸馬尼地平的疏水性，增加了在水中的溶解度，提高了溶出度，達到與市售對照藥相同的溶出曲線，從而解決了多年來溶出低的困擾。本文研究內(nèi)容如下:
　　1.鹽酸馬尼地平片處方工藝研究
　　鹽酸馬尼地

4、平按BCS分類屬于2類（低溶解度-高通透性藥物），其疏水性強，密度小，在溶出液中易漂浮。針對上述特點，本文分別采用微粉化技術(shù)、增溶技術(shù)、固體分散體技術(shù)、親水性凝膠骨架技術(shù)進行處方工藝研究，通過均勻設計試驗、正交設計試驗確定處方工藝，并制備三批中試樣品考察處方工藝的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，采用親水性凝膠骨架技術(shù)能夠改善鹽酸馬尼地平的疏水性，制備其片劑體外溶出符合質(zhì)量標準要求，工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，三批中試樣品與上市對照藥體外溶出行為相似。<

5、br>　　2.鹽酸馬尼地平片質(zhì)量標準研究
　　根據(jù)鹽酸馬尼地平的結(jié)構(gòu)特點，采用紫外-可見分光光度法及高效液相色譜法對本品進行鑒別;采用高效液相色譜法檢測本品的溶出度，并通過濾膜的選擇、線性關(guān)系、精密度、穩(wěn)定性、回收率試驗等方法學考察，確定本品的溶出度檢測方法，與上市對照藥的溶出曲線的對比結(jié)果表明，所生產(chǎn)的中試樣品體外溶出行為與對照藥一致;采用高效液相色譜法對本品有關(guān)物質(zhì)檢查進行研究，通過對鹽酸馬尼地平合成路線及降解產(chǎn)物的分析，確定

6、起始原料、中間體及降解產(chǎn)物等特定雜質(zhì);通過破壞試驗及與各雜質(zhì)的定位及分離度試驗，證明所擬定的色譜條件可以有效的檢出各雜質(zhì)，耐用性試驗證明色譜條件耐用性良好;通過氧化雜質(zhì)的方法學試驗，0.2％自身對照方法學試驗最終確定本品的有關(guān)物質(zhì)檢測方法。采用有關(guān)物質(zhì)檢查項下的色譜條件，并通過線性關(guān)系試驗、精密度試驗、穩(wěn)定性試驗及回收率試驗確定本品的含量測定方法。經(jīng)檢測三批中試樣品，體外溶出度、有關(guān)物質(zhì)及含量等各項指標均符合規(guī)定，與上市對照藥比較，均無

7、明顯差異。
　　3.鹽酸馬尼地平片穩(wěn)定性研究
　　根據(jù)《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則》(中國藥典2010年版二部附錄XⅨC)進行的加速試驗及長期試驗，三批中試樣品，經(jīng)6個月加速試驗和24個月的長期試驗留樣觀察，外觀性狀及鑒別試驗均符合質(zhì)量標準要求，體外溶出度、有關(guān)物質(zhì)及含量，與0天樣品比較，均無明顯差別。結(jié)果表明，鹽酸馬尼地平片質(zhì)量穩(wěn)定。
　　結(jié)論采用親水凝膠技術(shù)制備的鹽酸馬尼地平片，處方組成合理、工藝穩(wěn)定，質(zhì)量