鹽酸巴泥地平包合物及其口腔粘附片的研究.pdf

1、鹽酸巴尼地平（Barnidipine hydrochloride,BN）是新型長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑中第一個(gè)單一光學(xué)異構(gòu)體，廣泛應(yīng)用于高血壓的治療。該藥特異性地作用于血管平滑肌的細(xì)胞膜的鈣通道，抑制鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，選擇性地使外周血管的平滑肌松馳，具有持久、顯著的降壓作用。BN的脂溶性強(qiáng)，水溶性差，且首過作用非常顯著，口服生物利用度很低[1]。故本研究在采用包合技術(shù)改善藥物的穩(wěn)定性與水溶性的基礎(chǔ)上，研制新型非口服緩釋劑型——口腔粘附

2、片，以提高其生物利用度。
　　 本實(shí)驗(yàn)選用羥丙基-β-環(huán)糊精（Hydroxypropyl-bata-Cyclodextrin,HP-β-CD）為包合材料，采用超聲-冷凍干燥法制備的鹽酸巴尼地平-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物（BN-HP-β-CD），并通過對載藥量和包合率的綜合評分，采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化制備工藝，確定優(yōu)化工藝條件為：BN: HP-β-CD 物質(zhì)的量比為1:2，超聲時(shí)間為40min，超聲功率為90%。同時(shí)對優(yōu)化后的包合物進(jìn)行

3、以下研究。包合比的測定及相溶解度的研究表明包合物的主客分子比為1:1。X-射線衍射表明鹽酸巴尼地平在包合物中以無定形狀態(tài)分散，其增溶機(jī)制可能與晶格點(diǎn)陣面間距、晶粒大小及晶格取向等參數(shù)的改變密切相關(guān)；示差掃描量熱法顯示包合物和物理混合物的能量隨溫度變化而不同。傅立葉紅外掃描圖譜證實(shí)在包合物的形成的過程中環(huán)糊精與鹽酸巴尼地平發(fā)生了作用，形成了無定形狀態(tài)的新物相；掃描電鏡進(jìn)一步直觀的驗(yàn)證了包合物形成了不同于原料藥和物理混合物的新形態(tài)。采用優(yōu)化

4、工藝所制備的包合物溶出速率顯著提高。
　　 在此基礎(chǔ)上，我們以粘附力、鹽酸巴尼地平體外釋放度及壓片物料的流動(dòng)性為考察指標(biāo)，進(jìn)行口腔粘附片的處方篩選，先進(jìn)行單因素篩選，分別考察內(nèi)外層片的粘附劑、潤滑劑的種類、用量。進(jìn)一步采用四因素三水平正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對粘附劑、潤滑劑的用量進(jìn)行了優(yōu)化，得出鹽酸巴尼地平口腔粘附片的最終處方：內(nèi)層片含包合物32mg(相當(dāng)于鹽酸巴尼地平5mg),卡波姆934P(CP934P)16mg,羥丙甲基纖維素（HPM

5、C）4mg。外層片含CP934P24mg，HPMC24mg，硬脂酸鎂1%（100mg/片），硬度為5～7Kg。本文采用紫外分光光度法測定粘附片的體外釋放度，本法簡單靈敏，準(zhǔn)確度高且經(jīng)濟(jì)方便；并試制備三批樣品（批號為090208、090209、090210）分別測定其粘附力和體外釋放度，考察制備工藝的穩(wěn)定性。
　　 鹽酸巴尼地平口腔粘附片的質(zhì)量評價(jià)中，建立了反相高效液相色譜法測定鹽酸巴尼地平含量的方法，通過系列方法學(xué)試驗(yàn)證明用高效

6、液相法作為本品的含量測定方法具有精密度高，回收率高，線性、重現(xiàn)性好，簡便、快速等優(yōu)點(diǎn)。穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)表明制劑在60 ℃高溫的條件下較穩(wěn)定，但在光照條件下，鹽酸巴尼地平含量明顯降低；在75%高濕條件下，第10天含量和溶出度下降。表明光照和濕度對制劑的質(zhì)量有影響，提示本品應(yīng)避光密封保存。穩(wěn)定性加速試驗(yàn)表明：制劑經(jīng)包裝后穩(wěn)定性良好，溫度濕度變化對鹽酸巴尼地平含量影響較小，符合中華人民共和國藥典（2005 版）的規(guī)定，為提供新型鹽酸巴尼地平