鐵離子螯合劑抗腫瘤作用效果及其機(jī)制研究.pdf

1、鐵離子鰲合劑為一類化合物，可以通過化學(xué)結(jié)合的方式與鐵離子形成復(fù)合物，降低細(xì)胞內(nèi)鐵離子的含量，從而可以用來治療某些因體內(nèi)鐵離子過多聚積而引起的疾病或癥狀。比如脫鐵氨(Desferrioxamine,DFO)已獲美國FDA批準(zhǔn)上市多年，用在治療上述的遺傳性血色素沉著癥、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥、β地中海貧血等方面，并取得了一定的療效。近年來，許多體外及體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，鐵離子鰲合劑同時(shí)也具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)調(diào)亡的作用，受到了越來越廣泛的關(guān)注。

2、
　　上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition EMT)是一個(gè)相對(duì)保守的生物學(xué)過程，在胚胎發(fā)生(embryogenesis )、組織重塑(tissue remodeling)和傷口修復(fù)(wound repair)方面都具有重要作用。近年來，因其在惡性腫瘤侵襲、浸潤、轉(zhuǎn)移中起到的重要作用，受到了越來越多的重視及研究。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是惡性腫瘤細(xì)胞侵襲、浸潤及轉(zhuǎn)移發(fā)生早期的一個(gè)關(guān)鍵性步

3、驟。
　　NDRG1(N-myc downstream-regulated gene-1)作為近年來公認(rèn)的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，最早是在研究結(jié)腸癌細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，NDRG1高表達(dá)與惡性腫瘤細(xì)胞的高分化有關(guān)。近年來，通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該蛋白不僅可促使腫瘤上皮分化，而且在許多腫瘤中起到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，如直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等。許多臨床觀察亦發(fā)現(xiàn)，NDRG1高表達(dá)多預(yù)示較低的轉(zhuǎn)移率及較高的5年生存率。因此，NDRG1在抑制腫瘤

4、的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移中可能起到重要作用，預(yù)示其為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，并有可能成為診斷預(yù)后的分子標(biāo)志物或藥物治療的新靶點(diǎn)，為腫瘤治療提供一種新思路。
　　近年來不同實(shí)驗(yàn)室均有研究發(fā)現(xiàn)，Ndrg1基因的表達(dá)與細(xì)胞內(nèi)鐵代謝有關(guān)，鐵離子鰲合劑可顯著上調(diào)該基因的表達(dá)，且給予細(xì)胞鐵離子供體后，可逆轉(zhuǎn)NDRG1的上調(diào)，說明該過程是依賴于細(xì)胞內(nèi)鐵離子含量的。后續(xù)研究表明，鐵離子鰲合劑上調(diào)NDRG1是通過轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)，且可能是通過核轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α或AP

5、-1實(shí)現(xiàn)的。因此，鐵離子鰲合劑可用來靶向上調(diào)NDRG1表達(dá)，并成為潛在的抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物。
　　本研究表明鐵離子鰲合劑可以有效抑制TGF-β誘導(dǎo)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，且該作用是通過NDRG1的上調(diào)介導(dǎo)的。NDRG1過表達(dá)，可以通過降低SMAD2/pSMAD3復(fù)合物的活化來抑制TGF-β/SMAD蛋白通路，并最終降低Snail及Slug的表達(dá)，對(duì)E-cadherin表達(dá)起穩(wěn)定作用。另一方面，當(dāng)NDRG1表達(dá)抑制時(shí)，E-cadherin表