紫杉烷類水溶性衍生物的制備及初步生物活性研究.pdf

1、目前我國(guó)抗腫瘤用藥市場(chǎng)規(guī)模以天然藥物類抗腫瘤藥所占的市場(chǎng)份額最大，其中紫杉醇和多烯他賽是目前臨床化療藥物的一線用藥。因紫杉醇和多烯他賽水溶性不好，臨床上紫杉醇和多烯他賽口服給藥生物利用度低影響臨床療效，只能注射給藥。世界上許多藥物學(xué)家力圖通過(guò)劑型改進(jìn)和結(jié)構(gòu)改造增加紫衫烷類藥物的水溶性和療效，雖然取得了一定成果，但是，最終應(yīng)用于臨床的很少。本課題運(yùn)用前藥原理，以紫杉醇和多西他賽作為研究對(duì)象，選擇毒性小，水溶性好的配體，合成了8個(gè)紫衫烷類水

2、溶性衍生物。通過(guò)核磁和質(zhì)譜對(duì)這些衍生物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，并根據(jù)它們的溶解度和體外釋放原藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇其中水溶性和體外原藥釋放效果較好的化合物:2'-（2-（N，N-二乙基）氨基乙酸）多烯紫杉醇酯鹽酸鹽進(jìn)行了初步的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)方面的生物活性測(cè)定。
　　結(jié)果:藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示大鼠靜脈注射5 mg/kg2'-（2-（N，N-二乙基）氨基乙酸）多烯紫杉醇酯鹽酸鹽后，在血漿中可同時(shí)檢測(cè)到多烯紫杉醇衍生物2'-（2-（N，N-二乙基）氨基乙酸

3、）多烯紫杉醇酯鹽酸鹽和代謝物多西他賽。多西他賽衍生物在體內(nèi)呈雙相消除，給藥2h后消除變慢，AUCO-t為446±172 ng·h/ml，末端消除半衰期t1/2為7.45±3.40h，血漿清除率較高，為8.55±2.66 L/h/kg。代謝物血漿濃度達(dá)峰迅速，為給藥后第1采樣時(shí)間點(diǎn)(5 min)，AUC(O)-t為258±20ng·h/ml，相當(dāng)于多西他賽衍生物的57.8％。藥效學(xué)結(jié)果顯示:體外實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)CCK-8法比較藥物對(duì)細(xì)胞株增值

4、和存活的影響，流式細(xì)胞儀檢測(cè)藥物對(duì)細(xì)胞株周期的分析，ATP-TCA法檢測(cè)腫瘤細(xì)胞的敏感性，結(jié)果說(shuō)明多西他賽衍生物有抑制腫瘤作用。初步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也說(shuō)明多西他賽衍生物(23.74mg/kg)有比較明顯的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用。
　　結(jié)論:本試驗(yàn)?zāi)康闹荚诤铣勺仙即己投辔魉惖乃苄匝苌?，并?duì)其中水溶性較好的衍生物抑制瘤活性和毒性進(jìn)行初步探索性研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步表明受試藥2'-（2-（N，N-二乙基）氨基乙酸）多烯紫杉醇酯鹽酸鹽有一定抑制腫瘤活