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文檔簡介
1、脂質(zhì)體在生物體內(nèi)可以降解、無毒和無免疫原性,作為藥物載體,具有靶向性,從而減少藥物劑量,降低毒性,減少副作用等優(yōu)點(diǎn)。與傳統(tǒng)的脂質(zhì)體相比,復(fù)乳法制備的多泡脂質(zhì)體(MVLs),還具有不連續(xù)的藥物溶液囊泡,這些囊泡被連續(xù)的非同心的類脂雙分子磷脂膜所分隔,具有更多的包封容積和較大的粒徑,當(dāng)某個(gè)囊泡破裂時(shí),藥物只從破裂囊泡釋出,完整的囊泡仍然可以保持原狀,因而有很好的緩釋效應(yīng)。但它也同其它傳統(tǒng)脂質(zhì)體一樣,穩(wěn)定性差和易被清除;脂質(zhì)體是被動(dòng)地捕獲藥物
2、,所以對于水溶性的蛋白質(zhì)來說,低包封率也是一個(gè)很難解決的問題;MVLs純化后將導(dǎo)致大量的未包封蛋白質(zhì)藥物流失,而且分離MVLs本身也是一個(gè)比較復(fù)雜的過程。 以海藻酸鈉(Alg)包覆MVLs和未被MVLs包封的游離蛋白,形成一種新型蛋白質(zhì)類藥物載體系統(tǒng)(MVLs-Alg),因其良好的材料特性及制備過程溫和的反應(yīng)特性可能成為極具有潛力的蛋白質(zhì)類藥物的載體系統(tǒng)。作為極具潛力的蛋白質(zhì)類藥物載體系統(tǒng),是否具備高包封率、均一的粒徑、良好的釋
3、放性能以及蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生物活性穩(wěn)定等缺乏認(rèn)識(shí);MVLs和海藻鈉之間是否存在相互作用,以及MVLs-Alg的理化性質(zhì)和穩(wěn)定性也尚未研究。針對上述問題,本論文結(jié)合脂質(zhì)體和微囊化技術(shù),建立一種新型蛋白質(zhì)類藥物載體系統(tǒng),對MVLs-Alg的制備過程參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化,并力圖認(rèn)識(shí)該載體系統(tǒng)的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和釋放性能,進(jìn)一步研究該載體系統(tǒng)對蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生物活性的影響。 首先,以牛血清蛋白(BSA)為模型藥物,采用復(fù)乳法制備MVLs,然后進(jìn)一
4、步利用Alg,采取乳化/內(nèi)部凝膠化法包封MVLs和游離的BSA,成功制備出高包封率,球型度好,尺寸小且分布均勻的MVLs-Alg,考察了過程參數(shù)(如藥材比、磷脂比、Alg濃度、攪拌速度等因素)對包封率、粒徑大小、產(chǎn)量和球型度等的影響,從而可以優(yōu)化制備工藝條件。 其次,考察了優(yōu)化后制備的MVLs-Alg粒徑大小、粒徑分布和過氧化值,研究MVLs-Alg在不同保存條件下的穩(wěn)定性和內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化,該載體系統(tǒng)的表面形態(tài)圓整,光滑,隱約可見
5、MVLs均勻分散于凝膠珠中,平均粒徑為0.25 mm,提高了MVLs的包封率和穩(wěn)定性,而且在4 ℃條件下存放相對比較穩(wěn)定,經(jīng)差示熱分析,認(rèn)為MVLs與Alg之間可能發(fā)生了物理吸附作用。 再次,考察了該載體系統(tǒng)的體外釋放行為,對釋放情況進(jìn)行擬合,并考察不同工藝條件、不同釋放介質(zhì)和不同制備方法對體外溶出度的影響,發(fā)現(xiàn)該載體在SBF等滲液中具有明顯的緩釋效果,與單一的MLVs或Alg微囊相比,體外釋放速率明顯要慢,釋放過程與Weibu
6、ll方程的擬合優(yōu)度較高,釋放速率受Alg終濃度、TO的含量和制備方法的影響,而且和釋放介質(zhì)的pH值和離子濃度有關(guān)。 最后,以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)為蛋白質(zhì)類模型藥物,借助分子篩高效液相色譜、圓二色譜及熒光色譜等技術(shù),考察從該載體系統(tǒng)中釋放出來的蛋白質(zhì)類藥物的完整性、二級(jí)結(jié)構(gòu)和分子構(gòu)象的變化,以及監(jiān)測對小鼠骨髓來源的CFU-GM集落數(shù)的刺激生長情況,考察對蛋白質(zhì)類藥物的生物活性的變化。結(jié)果表明,從MVLs-Al
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