大黃酸-氨基酸偶聯(lián)物的合成及抗腫瘤活性初步研究.pdf

1、惡性腫瘤又稱癌癥，嚴(yán)重威脅人類的生命健康，依據(jù)全球癌癥研究所發(fā)布的報(bào)告表明：2012年，全球范圍內(nèi)新增癌癥患者數(shù)達(dá)到1410萬(wàn)人，其中約820萬(wàn)人死于癌癥。預(yù)計(jì)40年后，全球癌癥新發(fā)病例和相關(guān)死亡人數(shù)將高達(dá)2700萬(wàn)和1730萬(wàn)，癌癥成為人類亟需解決的重要難題。近年來(lái)，動(dòng)植物來(lái)源的大量活性天然成分是發(fā)現(xiàn)抗腫瘤新藥的重要途徑。從天然動(dòng)植物中尋找和發(fā)現(xiàn)具有新型結(jié)構(gòu)、新穎作用機(jī)制的高效、低毒的活性成分作為先導(dǎo)化合物，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造，

2、是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。
　　大黃酸屬于羥基蒽醌類衍生物，是中國(guó)傳統(tǒng)中藥（大黃、虎杖、何首烏等）的有效成分和標(biāo)志性成分，具有類四環(huán)素的結(jié)構(gòu)特征使其具有骨親和性，并具有抗?jié)?、抗炎、降糖降脂等廣泛的藥理活性。同時(shí)，大黃酸還具有一定的抗腫瘤活性并在協(xié)同抗腫瘤方面表現(xiàn)出突出的功效。但是，大黃酸的剛性結(jié)構(gòu)使其溶解性差，導(dǎo)致了生物利用度降低，因此需要對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改性從而提高其溶解性，成為迫切的要求。
　　氨基酸，是生命活動(dòng)中最

3、重要的生理活性物質(zhì)，在生物體內(nèi)參與多種生物化學(xué)過(guò)程活動(dòng)。腫瘤是分裂增殖旺盛的組織，對(duì)于氨基酸的需求遠(yuǎn)大于正常組織?；诖耍瑢被岬钠我氲酱簏S酸結(jié)構(gòu)中，以提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別選擇性，增強(qiáng)藥物的溶解性并緩解藥物的細(xì)胞毒性以及提高其生物利用率等。
　　目前，對(duì)于大黃酸的研究，主要集中在其藥理活性以及3-位的結(jié)構(gòu)衍生化，對(duì)其1,8-位和3-位同時(shí)進(jìn)行衍生化的研究很少，并且對(duì)其1,8-位衍生化的同時(shí)在其3-位引入氨基酸的研究并沒(méi)有報(bào)

4、道。
　　本文以大黃酸為母體，同時(shí)對(duì)其1,8-位二羥基，3-位羧基三個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，將大黃酸與氨基酸以酰胺鍵連接，設(shè)計(jì)合成了32個(gè)大黃酸-氨基酸偶聯(lián)物，并測(cè)試了對(duì)于子宮頸癌細(xì)胞（Hela）、人肝癌細(xì)胞（HepG-2）、人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7）、人口腔表皮樣癌細(xì)胞（KB）以及人胚腎細(xì)胞（HEK-293T）體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)，其中化合物7l4對(duì)五株細(xì)胞顯示1-10μM的抑制活性，與先導(dǎo)化合物大黃酸相比，抑制活性提高了10-90倍，

5、并且其溶解性也有很大改善。初步的構(gòu)效關(guān)系表明，在大黃酸的1,8位引入烷基苯，3號(hào)位引入纈氨酸類結(jié)構(gòu)能夠有效的增強(qiáng)抑制活性。并選取7個(gè)衍生物，測(cè)試其與ct-DNA的相互作用，結(jié)果表明衍生物能夠與DNA發(fā)生較強(qiáng)的結(jié)合作用。此外，針對(duì)其酰胺鍵易于水解的缺陷，開(kāi)展了Cu(II)-吡咯亞胺配合物催化的芐基鹵代物、NaN3和端炔的一鍋法合成三氮唑的“點(diǎn)擊化學(xué)”方法學(xué)研究，以期用“三氮唑”結(jié)構(gòu)代替“酰胺鍵”，增強(qiáng)大黃酸-氨基酸偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。該方