S-,79-株腮腺炎減毒活疫苗人群免疫保護效果研究.pdf

1、腮腺炎病毒感染是兒童及早期成人一個潛在的嚴重危險，可導致腦膜炎（15%）、感覺神經(jīng)型耳聾（5/10萬）、胰腺炎（4%）、睪丸炎（20%-30%青春后期的男性感染者）及流產(chǎn)（25%，通常發(fā)生于孕期的前三個月）。國外成功的經(jīng)驗表明對兒童進行腮腺炎疫苗接種是預防控制流行性腮腺炎的重要措施。我國于1979年從美國引入Jeryl-Lynn毒株，在原代雞胚細胞減毒傳3代后生成S79毒株。1990年開始衛(wèi)生部上海、北京和蘭州生物制品研究所獲許生產(chǎn)含S

2、79株的腮腺炎疫苗，至今已經(jīng)超過1億劑腮腺炎疫苗用于中國兒童預防腮腺炎。國內(nèi)有關(guān)該疫苗的研究多為人群血清抗體陽轉(zhuǎn)研究，但該疫苗是否有積極的免疫保護效果，尚未達成共識。 循證醫(yī)學（Evidence-based medicine，EBM）現(xiàn)在已形成了以最佳、最新的科研結(jié)果為依據(jù)的科學評價文獻的方法學和重證據(jù)的科學思維方法，可對文獻進行綜合分析，可得到定量的指標結(jié)果。循證疫苗學概念也被相繼提出，目前國內(nèi)尚未見到循證醫(yī)學在疫苗效果評價方

3、面應用的報道。 國內(nèi)對于疫苗的研究往往限于研制和開發(fā)過程，缺乏正式使用后大范圍人群的評估。隨機對照現(xiàn)場試驗研究通常是在良好的條件下對疫苗效力進行評估，得來的疫苗保護效力數(shù)據(jù)不能直接轉(zhuǎn)變成疫苗的保護效果。因為在實際的常規(guī)免疫中，不是所有的易感兒童在暴露于危險因素前會被免疫或者接受全程的疫苗接種。而且，實際的接種者不只是那些健康且對于疫苗反應很好的兒童，而這部分人通常在臨床試驗中被采納，對于減毒活疫苗而言，實際應用中的冷鏈保持也是一

4、個問題。只有從病人及人群進行研究才能更好地對疫苗免疫效果進行評估，臨床試驗證明有效的疫苗應繼續(xù)進行上市后大規(guī)模人群應用后的研究，這樣才能得到真實的保護效果。從公共衛(wèi)生的角度而言，對于疫苗的實際保護效果應予以研究。 分類與回歸樹分析是一種非參數(shù)回歸模型，當應變量是分類變量時為分類樹分析，近年來在國外開始大量應用，該模型利用遞歸分型將人群分為不同的亞群進行分析，它對預測變量的數(shù)據(jù)類型無任何要求，可用于多因素研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，尤其適

5、合于自變量有相關(guān)關(guān)系時。 第一部分： S79株腮腺炎疫苗人群抗體陽轉(zhuǎn)研究系統(tǒng)評價 利用模糊數(shù)學Meta分析法和病例系列研究分析方法，通過復習既往關(guān)于該疫苗在兒童中抗體陽轉(zhuǎn)研究的文獻，探討S79株腮腺炎減毒活疫苗在人群中的血清陽轉(zhuǎn)效果。 方法： 1．檢索MEDLINE、中國醫(yī)學文獻全文數(shù)據(jù)庫和中國醫(yī)院數(shù)字圖書館（1994-2008），以及近10年國內(nèi)免疫生物制品會議論文集，收集符合條件的文獻資料。

6、2．模糊數(shù)學Meta分析：對象為設(shè)置對照的血清陽轉(zhuǎn)研究，按疫苗組（V）及對照組（C）的接種疫苗后抗體分為陽轉(zhuǎn)和未陽轉(zhuǎn)2個等級，以每一等級陽轉(zhuǎn)的發(fā)生百分率為指標，分別計算疫苗組和對照組的效果值（L），最后得綜合療效相對值（M）。 3．病例系列研究綜合分析：對象為未設(shè)置對照的血清陽轉(zhuǎn)研究，納入的文獻要求觀察期限在2個月內(nèi)，腮腺炎抗體檢測方法一致。 小結(jié)： 人群血清陽轉(zhuǎn)研究是采集受試者雙份血，統(tǒng)計陰性者接種疫苗后一段時

7、間后發(fā)生抗體陽轉(zhuǎn)的比例，我們利用兩種研究方法，對S79株腮腺炎疫苗的血清陽轉(zhuǎn)研究進行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)不同年齡段兒童對1劑S79株腮腺炎減毒活疫苗短期內(nèi)有較好的、相近的抗體反應，接種1劑S79株腮腺炎減毒活疫苗3年后仍有一定的保護性抗體。 第二部分： S79株腮腺炎疫苗對腮腺炎臨床發(fā)病保護效果的配對病例對照研究 腮腺炎是對廣州市兒童健康的一個重大威脅，2004年及2005年廣州市分別報道5171和7934名腮腺炎病例（發(fā)病率

8、分別為70．36/10萬和105．53/10萬）。S79疫苗自1995年起在廣州應用，為評估該疫苗應用于人群的公共衛(wèi)生角色，我們對其疫苗的保護效果進行回顧性調(diào)查研究。 方法： 1．病例來源于中國疾病預防控制傳染病監(jiān)測信息系統(tǒng)，2006年9月至2007年3月間廣州市報告的腮腺炎臨床診斷病例。 2．對照為從來未出現(xiàn)過單側(cè)或雙側(cè)腮腺或唾液腺腫大者，由調(diào)查人員根據(jù)監(jiān)護人聯(lián)系電話確認或面對面對兒童的監(jiān)護人進行訪談確認。按照

9、性別、年齡和居住地（如同一個居委或村）進行配對。利用廣州市兒童預防接種管理信息系統(tǒng)選擇對照，為每個病例選取3個候選的對照進行配對，最終選取1個和病例出生日期最近的兒童作為對照。 3．在廣州市兒童預防接種管理信息系統(tǒng)有免疫接種記錄，且年齡在8月齡至12歲的兒童作為研究對象，獲取的信息包括兒童的基本信息及接種情況。 4．疫苗的保護效果（Vaccine Effectiveness，VE）=1-調(diào)整OR，此處OR為病例及對照的接

10、種和未接種的暴露率的比值比。利用Epidata3．1錄入數(shù)據(jù)，導出成Excel格式后對原始數(shù)據(jù)進行清理。以COX回歸模型擬合條件Logistic回歸模型（conditional logistic regression model，CLRM），計算OR及其95%可信限（CI）。 小結(jié)： 疫苗上市后研究發(fā)現(xiàn)1劑S79腮腺炎減毒活疫苗對預防臨床腮腺炎存在有效的保護效果，不同年齡的兒童的既往保護效果相近。 第三部分： S

11、79株腮腺炎疫苗在腮腺炎暴發(fā)中的保護效果配對病例對照研究 為評估國產(chǎn)S79株腮腺炎減毒活疫苗在人群應用后的實際公共衛(wèi)生保護效果，我們利用廣州市小學的暴發(fā)腮腺炎病例，進行該疫苗對暴發(fā)病例保護效果的配對病例對照研究。 方法： 1．取廣州市小學2007年腮腺炎暴發(fā)的臨床診斷病例，腮腺炎暴發(fā)的定義為1個學校1周內(nèi)發(fā)生至少3名病例。 2．按照性別、年齡和居住地進行配對，對照為既往未出現(xiàn)過單側(cè)或雙側(cè)腮腺或唾液腺腫大，

12、由班主任協(xié)助調(diào)查員進行電話確認或面對面對兒童的監(jiān)護人進行訪談確認。 小結(jié)： 疫苗上市后保護效果研究發(fā)現(xiàn)S79腮腺炎減毒活疫苗對腮腺炎暴發(fā)存在有效的保護作用。 第四部分： 1劑S79腮腺炎疫苗不同接種起始年齡及接種后保護效果衰減研究 之前分別對社區(qū)的臨床腮腺炎病例及學校暴發(fā)腮腺炎病例進行1：1配對，得出1劑S79腮腺炎減毒活疫苗的保護效果分別是86．0%（95%CI，77．2%-91．5%）及80．4%（9

13、5%CI，60．0%-90．4%）。我們將1劑S79疫苗保護效果的數(shù)據(jù)庫合并，進一步分析相關(guān)指標。 方法： 將第二部分及第三部分論述的數(shù)據(jù)庫（1劑S79疫苗）的主要變量合并，計算1劑S79腮腺炎減毒活疫苗總的保護效果、不同接種年齡的保護效果及接種該疫苗在接種后不同時間的保護效果。 小結(jié)： 接種1劑該疫苗的保護效果為84．6%（95%CI，76．9%-89．7%），未發(fā)現(xiàn)不同接種起始年齡的保護效果的統(tǒng)計學差

14、別，接種后保護效果衰退不明顯。說明該疫苗具有較好的保護作用，且一旦接種成功，具有較好的遠期保護效果。 第五部分：預防接種從業(yè)人員培訓模式研究及成績影響因素分類樹分析 為提高廣州市預防接種從業(yè)人員的業(yè)務(wù)水平，實施以預防接種為主的綜合干預措施，降低廣州市流行性腮腺炎的發(fā)病，我們自2003至2005年對全市所有在崗及新上崗的從業(yè)人員進行了系統(tǒng)培訓并進行嚴格考核。利用分類樹分析模型，對廣州市3年來培訓考核的成績的影響因素進行探討

15、，分析預防工作人員上崗培訓模式及培訓重點對象。 方法： 參加培訓人員為廣州市所有預防接種門診的從業(yè)人員，集中授課四天時間?？己?天，包括操作及理論部分，其中操作采用標準化形式，分為10個標準評分步驟，學員間循環(huán)進行皮內(nèi)注射法操作；建立考試試題庫，每次自題庫中隨機抽取考試題目。主要采用CART5．0進行多因素分析。 小結(jié)： 此種培訓模式可作為一種上崗培訓模式來推廣。對考試及格與否的多因素分類樹分析中，年齡和

16、工作年限是最強的影響因素。此后培訓的重點對象應該是年齡高于42．5歲而工作年限低者。分類樹模型結(jié)果容易理解，是一種值得推廣的多因素分析方法。 結(jié)論： 我們利用模糊數(shù)學Meta分析及病例系列研究方法，對S79腮腺炎減毒活疫苗的血清免疫反應性研究的文獻進行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)不同年齡段兒童對1劑S79株腮腺炎減毒活疫苗短期內(nèi)有較好的、相近的抗體反應，接種1劑S79株腮腺炎減毒活疫苗3年后仍有一定的保護性抗體。利用1：1配對病例對照