過氧化物酶體增殖物激活受體γ在大鼠肝纖維化發(fā)病機制作用的研究.pdf

1、肝纖維化是各種慢性肝臟疾病導致的細胞外間質(zhì)成分過多合成及異常沉積,是各種慢性肝病損傷共同的病理變化,有很高的發(fā)病率和死亡率.肝星狀細胞在肝纖維化的形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用.正常情況下HSC主要儲存維生素A并發(fā)生少量增殖,合成少量膠原,在炎癥和損傷刺激下,HSC發(fā)生活化,其表型由一般狀況時的"靜止"狀態(tài)激活并向纖維母細胞轉(zhuǎn)化,表達α-平滑肌肌動蛋白,激活的HSC可直接產(chǎn)生Ⅰ,Ⅲ型膠原等多種細胞外基質(zhì),是肝纖維化細胞外基質(zhì)的重要來源.它還可通

2、過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物導致細胞外基質(zhì)降解異常,基質(zhì)重構(gòu),促進肝纖維化的發(fā)展.過氧化物酶體增殖物激活受體屬核激素受體超家族成員,同視黃醇類受體(retinoid X receptor,RXR)形成異源二聚體,與位于靶基因啟動子上游的過氧化物酶體增殖物反應元件結(jié)合,從而激活或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)脂類糖類代謝以及細胞增殖分化.文獻報道PPAR γ能夠誘導肌成纖維細胞向脂肪細胞分化.激活的肝星狀細胞具有成纖維母細胞

3、的表型,PPAR γ在HSC激活的早期即發(fā)生表達下降,因此,我們認為PPAR γ可能有維持HSC靜止表型的作用,從而參與了肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程.該項研究通過檢測在大鼠肝纖維化形成過程中PPAR γ表達的變化,觀察PPAR γ上調(diào)后對大鼠肝纖維化及HSC增殖和凋亡的影響,探討PPAR γ在肝纖維化發(fā)病機制中的作用.第一部分實驗性大鼠肝纖維化形成過程中PPARγ表達的動態(tài)變化觀察;目的:通過研究過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR γ)

4、在實驗性大鼠肝纖維化形成發(fā)展過程中的表達的變化,初步探討PPARγ在大鼠肝纖維化發(fā)病機制中的作用.第二部分PPAR γ激動劑羅格列酮抑制CCl4誘導大鼠肝纖維化的研究;目的:探討過氧化酶體增殖物激活受體γ(PPAR γ)激動劑羅格列酮(Rosiglitazone)對四氯化碳誘導的大鼠肝纖維化的抑制作用.第三部分PPAR γ激動劑15d-PGJ2對肝星狀細胞α1(Ⅰ)表達的影響;目的:觀察PPAR γ激動劑15d-PGJ2對肝星狀細胞株(