組蛋白去乙?；敢种苿┓⒅Z他(SAHA)對(duì)AD轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知功能的影響及其可能的機(jī)制.pdf

1、目的：觀察組蛋白去乙酰化酶抑制劑(Histone deacetylases inhibitor,HDACi)對(duì)AD轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知功能的影響，并探討其可能的機(jī)制。
　　方法：選擇HDAC抑制劑伏立諾他(Suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)處理5XFAD轉(zhuǎn)基因(5XFAD-CC)和野生型(WT)小鼠，利用Y-迷宮、Morris-水迷宮評(píng)估5XFAD小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力，通過(guò)免疫熒光技術(shù)觀察HDAC6

2、在5XFAD-CC小鼠皮層和海馬腦區(qū)的分布情況，蛋白免疫印跡檢測(cè)α-tubulin乙?；au和GSK3β蛋白及其磷酸化水平，并初步觀察和評(píng)價(jià)藥物的非臨床安全性。
　　結(jié)果：SAHA可改善5XFAD-CC小鼠即刻記憶、工作記憶能力，SAHA組自發(fā)性交替頻率顯著增加(t=2.642,P=0.0333)，總體自發(fā)活動(dòng)有增多趨勢(shì)(t=1.612,P>0.05)，進(jìn)入新奇區(qū)域的次數(shù)(t=2.688,P=0.0312)和停留時(shí)間(t=3.

3、271,P=0.017)較溶媒對(duì)照組明顯增加；同時(shí)，SAHA可改善5XFAD-CC小鼠空間參考記憶能力，SAHA組尋找平臺(tái)的潛伏期較溶媒對(duì)照組縮短(F=5.936,P=0.045)及進(jìn)入原平臺(tái)所在象限的時(shí)間(t=2.317,P=0.049)和穿越原平臺(tái)所在位置的次數(shù)(t=2.670,P=0.0284)增加。此外，HDAC6在5XFAD-CC小鼠皮層和海馬腦區(qū)有廣泛的表達(dá)，SAHA可增加5XFAD-CC和WT小鼠腦內(nèi)HDAC6底物α-tu

4、bulin乙?；?分別增加26.42％和29.64%)，降低5XFAD-CC小鼠海馬Tau-pSer396、Tau-pSer404和Tau-pThr231磷酸化水平(與溶媒對(duì)照組比較，分別減少24.22%、48.98%和26.95%)和GSK3β磷酸化水平(31.29%)。最后，SAHA短期給藥并不影響動(dòng)物的體重、外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞水平，也未損害動(dòng)物的肝、腎功能等生化指標(biāo)。
　　結(jié)論：SAHA可改善5XFAD-CC小鼠的學(xué)習(xí)