補(bǔ)體因子H基因的多態(tài)性與滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性的相關(guān)性研究.pdf

1、年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是發(fā)生在視網(wǎng)膜中央部黃斑區(qū)的一組遲發(fā)的、慢性的、呈進(jìn)展性的退化性疾病。它以進(jìn)展性黃斑損害為特征,導(dǎo)致中央視力的下降或喪失。AMD是發(fā)達(dá)國(guó)家65歲以上人群中不可逆性視力損害或失明的首要致病因素,全世界約有5,000萬人受其影響。而且隨著老齡人口的增長(zhǎng),它的發(fā)病率也在逐漸升高。在AMD的各亞型中,濕性AMD(也稱滲出性AMD)是一種主要的晚期表型。在由AMD所引起的嚴(yán)重病例中,約有90％可歸因于該亞型,而且,它有

2、快速進(jìn)展的趨勢(shì)。
　　對(duì)于AMD,目前還沒有廣泛且有效的治療方法。它的發(fā)病機(jī)制尚未闡明。然而,有一些危險(xiǎn)因素已經(jīng)被證明了與AMD的易感性有關(guān),包括年齡,吸煙和家族史等。近來一些報(bào)道指出,在白種人中有一個(gè)位于補(bǔ)體因子H(CFH)基因上的常見變異位點(diǎn)(rs1061170,序列改變:T1277C,氨基酸改變:Y402H)與AMD的易感性有顯著的相關(guān)性。隨后,CFH基因上另外的一些位點(diǎn)也被報(bào)道了與AMD相關(guān),包括I62V,A307A,等。

3、
　　中國(guó)是世界上最大的種族人群之一,但迄今在這一人群中開展的AMD易感基因篩查工作卻較少。因此,為了探討在中國(guó)人中CFH基因上的多態(tài)性位點(diǎn)與滲出性AMD是否相關(guān),我們?cè)谝粋€(gè)香港中國(guó)人群中開展了一個(gè)雙階段的、病例-對(duì)照的、基因?qū)W相關(guān)性研究。
　　在該研究的第一階段,我們應(yīng)用Taqman?基因型分型技術(shù),在163名滲出型AMD患者以及244名年齡、性別相符的對(duì)照者樣本中,對(duì)6個(gè)具代表性的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNP)進(jìn)行了基因型

4、分析。我們發(fā)現(xiàn),在SNP rs1061170中,C等位基因位點(diǎn)的頻率很低(在病人中為5.8%,對(duì)照中為3.9%),而且,它與滲出性 AMD無相關(guān)。然而,SNP rs3753394, rs800292和rs1329428,以及由這些SNP所構(gòu)成的一個(gè)單倍型(T-G-T-C)則與該疾病有顯著的相關(guān)性。我們發(fā)現(xiàn),攜帶有該單倍型的人群患滲出性AMD的危險(xiǎn)性是非攜帶人群的1.68倍(95%可信區(qū)間:1.26~2.23)。
　　在該研究的第二

5、階段,我們利用直接DNA測(cè)序技術(shù),在163名患者和155名對(duì)照者樣本中篩查 CFH基因上可能與滲出性 AMD相關(guān)的序列變異位點(diǎn),其中篩查的范圍包括CFH基因的啟動(dòng)子序列(由-1至-794位核苷酸),所有的22個(gè)外顯子序列,以及與外顯子比鄰的部分內(nèi)含子序列。結(jié)果我們檢測(cè)到的序列變異位點(diǎn)有58個(gè),包括16個(gè)已被報(bào)道過的位點(diǎn)和42個(gè)新的位點(diǎn)。我們發(fā)現(xiàn),攜帶了由-257C>T, IVS1-36C>T, I62V, A473A,Q672Q和rs1

6、329428等SNP所構(gòu)成的一個(gè)主要單倍型(T-C-G-G-G-T)的人群患AMD的危險(xiǎn)性比非攜帶者高1.63倍(95%可信區(qū)間:1.18~2.23)。而兩個(gè)分別包含了Y402H或V837I的次要單倍型對(duì)于該疾病也可能有一定的危險(xiǎn)性或保護(hù)性趨勢(shì)。此外,有14個(gè)稀少的序列變異(頻率<1%)只存在于患者中,而另外11個(gè)稀少序列變異只存在于對(duì)照組中。它們可能在滲出性AMD的發(fā)病機(jī)制中起著一定的作用。
　　我們的研究表明,在中國(guó)人群中,C