低密度脂蛋白濃度極化對動脈粥樣硬化形成的影響及其機制.pdf

1、動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的發(fā)生發(fā)展是一長期的綜合性的病理過程，好發(fā)于動脈血管分支處、彎曲處以及搭橋血管連接處。100多年來，人們提出了多個學說和假說來試圖解釋動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展機制，如損傷反應學說、單克隆學說、炎癥學說。但遺憾的是，這些學說均不能很好地解釋動脈粥樣硬化發(fā)生的局灶性。近年來，鄧小燕、王貴學等認為由于動脈系統(tǒng)中濃度極化現(xiàn)象的存在，致動脈粥樣硬化的物質如低密度脂蛋白(lowdensitylipo

2、protein，LDL)等在血管內壁表面的濃度會高于本體流中的濃度，特別在血流滯止區(qū)、渦漩緩流區(qū)、以及低剪切率流動區(qū)，致動脈粥樣硬化性脂質的壁面濃度遠高于動脈系統(tǒng)中的本體濃度，局部高濃度的LDL損傷內皮細胞并進入內皮下蓄積，進而影響單核細胞和平滑肌細胞的行為，促進動脈粥樣硬化性病變的發(fā)生和發(fā)展。 在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中，眾多的趨化因子、粘附分子及細胞因子參與其中?；|細胞衍生因子1(stromalcellderived

3、factor-1，SDF-1)是新發(fā)現(xiàn)的一種趨化因子。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，SDF-1及其受體CXCR4對單核細胞和干細胞的趨化、遷移以及增殖具有重要的調節(jié)作用?；赟DF-1/CXCR4的生物學功能，我們推測，SDF-1/CXCR4可能對單核細胞與內皮細胞的粘附、跨內皮遷移以及內皮下聚積起著重要的調節(jié)作用，介導著LDL濃度極化誘導的動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程。 在本課題中，為了進一步證實和探討LDL濃度極化在動脈粥樣硬化局灶性中的

4、作用，我們以狹窄血管遠心端為研究對象，采用數(shù)值模擬及粒子圖象測速法分別模擬和測定狹窄血管遠心端流場分布及其特點；數(shù)值模擬及激光共聚焦顯微鏡分別模擬和測定狹窄血管遠心端壁面LDL濃度分布；采用外科手術的方法于兔頸總動脈平直段套一硅橡膠環(huán)形成頸總動脈局部狹窄，在整體動物水平觀察狹窄血管遠心端LDL濃度極化對動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的影響；在此基礎上通過檢測LDL濃度極化誘導的動脈粥樣硬化斑塊中SDF-1及其受體CXCR4的表達、細胞水平探討SD

5、F-1/CXCR對LDL誘導的單核/內皮細胞粘附的調節(jié)作用以及對氧化低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoprotein，ox-LDL)誘導的單核細胞遷移以及單核/平滑肌細胞粘附的調節(jié)作用，進一步探討脂質濃度極化致動脈粥樣硬化的分子機制。 研究結果表明：(1)狹窄血管遠心端流場紊亂，有渦流和二次流形成，入口速度和狹窄程度影響著流場的分布；(2)狹窄血管遠心端形成顯著的LDL濃度極化現(xiàn)象，壁面LDL濃度峰值與入

6、口速度以及狹窄程度相關；(3)狹窄血管遠心端有明顯的動脈粥樣硬化斑塊形成，提示LDL濃度極化對動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展起著重要的作用；(4)SDF-1/CXCR4軸在動脈粥樣硬化斑塊中有高表達，而在對照側血管SDF-1無表達、CXCR4少量表達，提示SDF-1/CXCR4在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中可能起著重要的作用；(5)LDL通過促進內皮細胞SDF-1/CXCR4表達，增加單核細胞與內皮細胞的粘附；(6)ox-LDL通過上調平滑肌細