低密度脂蛋白濃度極化對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響及其機(jī)制.pdf

1、動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的發(fā)生發(fā)展是一長(zhǎng)期的綜合性的病理過程，好發(fā)于動(dòng)脈血管分支處、彎曲處以及搭橋血管連接處。100多年來，人們提出了多個(gè)學(xué)說和假說來試圖解釋動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，如損傷反應(yīng)學(xué)說、單克隆學(xué)說、炎癥學(xué)說。但遺憾的是，這些學(xué)說均不能很好地解釋動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的局灶性。近年來，鄧小燕、王貴學(xué)等認(rèn)為由于動(dòng)脈系統(tǒng)中濃度極化現(xiàn)象的存在，致動(dòng)脈粥樣硬化的物質(zhì)如低密度脂蛋白(lowdensitylipo

2、protein，LDL)等在血管內(nèi)壁表面的濃度會(huì)高于本體流中的濃度，特別在血流滯止區(qū)、渦漩緩流區(qū)、以及低剪切率流動(dòng)區(qū)，致動(dòng)脈粥樣硬化性脂質(zhì)的壁面濃度遠(yuǎn)高于動(dòng)脈系統(tǒng)中的本體濃度，局部高濃度的LDL損傷內(nèi)皮細(xì)胞并進(jìn)入內(nèi)皮下蓄積，進(jìn)而影響單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的行為，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性病變的發(fā)生和發(fā)展。 在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中，眾多的趨化因子、粘附分子及細(xì)胞因子參與其中?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromalcellderived

3、factor-1，SDF-1)是新發(fā)現(xiàn)的一種趨化因子。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，SDF-1及其受體CXCR4對(duì)單核細(xì)胞和干細(xì)胞的趨化、遷移以及增殖具有重要的調(diào)節(jié)作用?；赟DF-1/CXCR4的生物學(xué)功能，我們推測(cè)，SDF-1/CXCR4可能對(duì)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、跨內(nèi)皮遷移以及內(nèi)皮下聚積起著重要的調(diào)節(jié)作用，介導(dǎo)著LDL濃度極化誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程。 在本課題中，為了進(jìn)一步證實(shí)和探討LDL濃度極化在動(dòng)脈粥樣硬化局灶性中的

4、作用，我們以狹窄血管遠(yuǎn)心端為研究對(duì)象，采用數(shù)值模擬及粒子圖象測(cè)速法分別模擬和測(cè)定狹窄血管遠(yuǎn)心端流場(chǎng)分布及其特點(diǎn)；數(shù)值模擬及激光共聚焦顯微鏡分別模擬和測(cè)定狹窄血管遠(yuǎn)心端壁面LDL濃度分布；采用外科手術(shù)的方法于兔頸總動(dòng)脈平直段套一硅橡膠環(huán)形成頸總動(dòng)脈局部狹窄，在整體動(dòng)物水平觀察狹窄血管遠(yuǎn)心端LDL濃度極化對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的影響；在此基礎(chǔ)上通過檢測(cè)LDL濃度極化誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中SDF-1及其受體CXCR4的表達(dá)、細(xì)胞水平探討SD

5、F-1/CXCR對(duì)LDL誘導(dǎo)的單核/內(nèi)皮細(xì)胞粘附的調(diào)節(jié)作用以及對(duì)氧化低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoprotein，ox-LDL)誘導(dǎo)的單核細(xì)胞遷移以及單核/平滑肌細(xì)胞粘附的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)一步探討脂質(zhì)濃度極化致動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制。 研究結(jié)果表明：(1)狹窄血管遠(yuǎn)心端流場(chǎng)紊亂，有渦流和二次流形成，入口速度和狹窄程度影響著流場(chǎng)的分布；(2)狹窄血管遠(yuǎn)心端形成顯著的LDL濃度極化現(xiàn)象，壁面LDL濃度峰值與入

6、口速度以及狹窄程度相關(guān)；(3)狹窄血管遠(yuǎn)心端有明顯的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，提示LDL濃度極化對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展起著重要的作用；(4)SDF-1/CXCR4軸在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中有高表達(dá)，而在對(duì)照側(cè)血管SDF-1無表達(dá)、CXCR4少量表達(dá)，提示SDF-1/CXCR4在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中可能起著重要的作用；(5)LDL通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞SDF-1/CXCR4表達(dá)，增加單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附；(6)ox-LDL通過上調(diào)平滑肌細(xì)