Cdc2-cyclin B1激酶活化與C型Niemann-Pick病小鼠的神經(jīng)病理改變.pdf

1、C型Nimann-Pick病(NPC)是一種致命性的神經(jīng)內(nèi)臟脂質(zhì)沉積病,一般認(rèn)為,進(jìn)行性的神經(jīng)病理改變是繼發(fā)于膽固醇和其他脂質(zhì)代謝異常.然而,多種降低神經(jīng)元或體細(xì)胞脂質(zhì)負(fù)荷的方法并未能逆轉(zhuǎn)或阻止神經(jīng)元變性及臨床表型.我們認(rèn)為在成熟神經(jīng)元中有絲分裂激酶的活化可能作為一個共同的通路導(dǎo)致神經(jīng)變性性疾病如AD和NPC中神經(jīng)元變性.為了驗證這一假設(shè),我們使用了一系列與細(xì)胞周期有關(guān)的抗體研究了具有人類NPC臨床和病理特征的小鼠模型,balb/c n

2、pc-1 nih(npc-/-)小鼠.結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cdc2/cyclin B1復(fù)合體,即有絲分分裂激酶在npc-/-小鼠腦干、小腦及基底神經(jīng)節(jié)的病理性球狀神經(jīng)軸突中明顯聚集.更重要的是,一組由有絲分裂激酶產(chǎn)生的有絲分裂磷酸化表位,與野生型小鼠相比,明顯在npc-/-小鼠腦部富集.這些發(fā)現(xiàn)支持了我們的假設(shè),即NPC變性的神經(jīng)元再次進(jìn)入了細(xì)胞周期并被阻滯在G2/M期,其結(jié)局是導(dǎo)致多種蛋白質(zhì)的異常磷酸化進(jìn)而影響細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能.Npc-/-小鼠模