TRIM39在細胞周期演進及DNA損傷應激刺激中的作用作用和機理.pdf

1、現(xiàn)有的研究揭示FRIM(tripartite motif)家族的成員在調節(jié)細胞凋亡、細胞周期中有重要作用,并且與遺傳性疾病,神經(jīng)系統(tǒng)異常以及癌癥等都有著密切的關系。TRIM39是我們發(fā)現(xiàn)的能夠在翻譯后水平調節(jié)P21waf1/Cip1穩(wěn)定性的新分子,但是TRIM39的功能目前還不是很清楚。P21是一種細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制蛋白,它通過調控細胞周期的進程,參與細胞的生長、分化、衰老和死亡的調節(jié)。在細胞對壓力刺激信號反應和腫瘤的發(fā)生、發(fā)

2、展中p21都發(fā)揮著重要的作用。已有的研究表明,在轉錄和翻譯后水平上對于p21調節(jié),對于其功能的行使有著重要的影響。因此對于p21在細胞中的表達是如何被調控的研究有著重要的理論和實踐意義。本論文研究發(fā)現(xiàn)TRIM39通過羧基端與p21的aa152-aa164相互作用,從而阻止CRL4Cdt2這個E3復合物中底物識別蛋白Cdt2與p21的結合,進而阻礙CRL4Cd2這個E3復合物介導的泛素化—蛋白酶體對p21的降解。我們的研究表明在敲低TRI

3、M39的細胞中DNA損傷應激刺激對p21的誘導被完全阻滯。進一步的研究發(fā)現(xiàn),TRIM39對細胞周期進程有顯著的調節(jié)作用,敲低TRIM39的細胞G1/S期轉換加快,而過表達TRIM39則有更多的細胞阻滯在G1期,同時S期的細胞比例減少。在DNA損傷應激刺激條件下由p21所介導的G2期阻滯也受到TRIM39的調節(jié)。同時我們還發(fā)現(xiàn)TRIM39的兩個亞型受到蛋白酶體途徑的調節(jié)。本研究揭示了TRIM39在生理和DNA損傷應激條件下通過p21對細胞