熱驚厥對癲癇易感性的影響及低頻率電刺激對癲癇的作用.pdf

1、癲癇是神經系統(tǒng)常見的慢性病。約30％的患者經多種抗癲癇藥物治療后仍不能控制發(fā)作,成為難治性癲癇。難治性癲癇在顳葉癲癇中非常常見。然而,目前對癲癇的發(fā)病機制尚不清楚,藥物治療和手術治療顳葉癲癇的效果還遠不理想。因此,探討癲病的發(fā)病機制和研究有效的防治措施是急需解決的問題。
　　 癲癇與神經可塑性存在密切關系。目前認為癲癇是神經可塑性與致病因素相互作用,進而影響神經網絡的結果。發(fā)育早期被認為是神經網絡形成的關鍵時期,因而發(fā)育早期的關

2、鍵事件可能對癲癇的形成起到非常重要的作用。復雜熱驚厥(complex febrile seizures,FSs)是嬰幼兒時期常見病,與顳葉癲癇關系密切。臨床回顧性研究表明,相當一部分顳葉癲癇病人具有FSs病史。另外,動物實驗研究表明,雖然FSs只引起35-45％成年大鼠顳葉癲癇,但經歷過FSs的大鼠,亞劑量(5 mg／kg)海人藻酸(kainic acid,KA,KA受體激動劑,作為致癇劑使用)能夠引出癲癇發(fā)作,提示FSs可能引起成年后

3、癲癇易感性增加。然而,目前尚不清楚FSs引起的癲癇易感性增加是否是普遍現(xiàn)象以及能否長時間維持,以及這種FSs引起的癲癇易感性增加是否與非家族性癲癇的發(fā)病有關。
　　 癲癇發(fā)病機制非常復雜,這也決定了當前藥物治療和手術治療效果都不很理想。因此我們選擇研究癲癇治療的新策略--低頻率電刺激(low-frequencystimulation,LFS)的治療效果。LFS由于具有可逆性、可調性等優(yōu)點,為難治性癲癇的治療提供了新選擇。目前關于

4、LFS對癲癇的治療效果還不明確,LFS在癲癇治療方面的研究主要集中在刺激靶點的選擇和參數(shù)的改進。近年還發(fā)現(xiàn)刺激模式的重要性,課題組的前期研究已經發(fā)現(xiàn):在癲癇發(fā)作時給予LFS小腦頂核達到治療效果,而后放電結束后立即再刺激小腦頂核則沒有治療作用,提示LFS治療存在時間依賴性效應。然而,目前還不知道這種現(xiàn)象是否普遍存在,特別是對于癲癇的起始灶點。如果針對癲癇灶點的LFS也存時間依賴性效應,那么它對臨床上深部腦核團的LFS的治療方案設計將十分重

5、要。
　　 因此,本課題在長時間跨度上探討大鼠FSs后對癲癇易感性的影響,以及這種FSs引起的易感性變化對其后代癲癇易感性的影響；選取顳葉癲癇的代表性模型--杏仁核電點燃癲癇模型,探討不同時間點給予點燃灶點LFS對大鼠顳葉癲癇的治療效果。
　　 第一部分復雜熱驚厥引起的癲癇易感性增加及其傳代
　　 將出生9天(P9)的SD大鼠(F0)放在44±2℃的環(huán)境中,引出FSs并能記錄到發(fā)作期的EEG；發(fā)現(xiàn)其成長至360天

6、大時,仍然對最大電休克(Maximalelectroshock,MES,65毫安,0.2秒,50赫茲)癲癇模型易感性增加,表明FSs引起的癲癇易感性增加至少能夠在大鼠上持續(xù)一年左右；將P9發(fā)過FSs的大鼠60天后交配,其子代(F1)成長至90天時,用MES測量其癲癇易感性,發(fā)現(xiàn)對MES癲癇(40毫安,0.2秒,50赫茲)的易感性也顯著增加,表明FSs引起的癲癇易感性增強能夠傳遞給未經歷過熱驚厥的子代；用同樣的方法繁殖下下代(F2)動物進

7、行MES(40毫安,0.2秒,50赫茲),發(fā)現(xiàn)FSs引起的易感性增強對其下下代的易感性沒有影響,提示FSs引起的癲癇易感性增加只能傳遞一代；人為控制P9的大鼠的FSs發(fā)作嚴重程度,發(fā)現(xiàn)其后代對MES引出的癲癇易感性是否增加取決于發(fā)熱驚厥時的嚴重程度,表明FSs引起的癲癇易感性增強的傳代存在嚴重程度依賴性效應；將發(fā)過FSs的成年雄性大鼠與沒有發(fā)過FSs的成年雌性大鼠交配,發(fā)現(xiàn)子代對MES癲癇的易感性并沒有增加,而將發(fā)過FSs的成年雌性大鼠

8、與沒有發(fā)過FSs的成年雄性大鼠交配,發(fā)現(xiàn)子代對MES癲癇的易感性增加,表明FSs引起的癲癇易感性增加是通過母親傳給子代的；將子代的易感性用KA癲癇模型評價,也得到類似的結果,但是用戊四唑(PTZ)癲癇模型卻沒有發(fā)現(xiàn)這種熱驚厥引起的易感性增加的傳代現(xiàn)象。我們的結果表明幼年FSs不但能夠引起成年后對癲癇易感性的增加,而且能引起下一代癲癇易感性的增加。
　　 第二部分低頻率電刺激抗癲癇作用的時間依賴性效應
　　 在大鼠杏仁核電

9、點燃形成過程中,每次電點燃刺激(1秒,1毫秒波寬,100-300微安,60赫茲)后,立即給予同側杏仁核LFS(15分鐘,0.1毫秒波寬,100微安,1赫茲)能顯著抑制電點燃過程,然而延遲給予(在后放電消失后給予而非點燃刺激結束后立即給予)同側杏仁核LFS不但沒有抑制點燃過程的作用,反而加快大鼠到達電點燃癲癇行為1級和2級的速度,表明LFS能否起到抑制癲癇形成過程的作用,取決于給予LFS的時間點；在大鼠杏仁核點燃大發(fā)作后,點燃刺激后立即給

10、予同側杏仁核LFS能顯著抑制大發(fā)作的幾率,降低累計大發(fā)作時間和大發(fā)作等級；而延遲給予同側杏仁核LFS不但沒有抑制大發(fā)作幾率和降低大發(fā)作等級的作用,反而延長累計大發(fā)作時間和累計后放電時間,表明LFS能否抑制癲癇大發(fā)作,也取決于給予LFS的時間點。我們的結果表明LFS的抗癲癇作用可能存在“治療時間窗”效應,能否取得抗癲癇作用,與給予LFS的時間點密切相關。
　　 總之,本課題發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)病機制的復雜性:大鼠F0代經歷過FSs后相當長時