ERCC1基因多態(tài)性與卵巢上皮性癌患者鉑類化療敏感性及預(yù)后關(guān)系的研究.pdf

1、目的:卵巢癌是婦女生殖道常見的惡性腫瘤之一，其中90％是上皮性的卵巢癌。由于其缺乏早期的臨床癥狀，大約有70％的卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)時已為晚期，因此卵巢癌患者的5年生存率徘徊在30％左右。目前以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療成為卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的一線治療方案，盡管不斷優(yōu)化手術(shù)方式，卵巢癌患者的5年生存率仍無明顯提高，其中鉑類化療耐藥成為治療上皮性卵巢癌患者的主要障礙。
　　 DNA損傷修復(fù)能力的改變是鉑類耐藥的重要分子基礎(chǔ)。DNA損傷修復(fù)

2、能力的差異可能導(dǎo)致上皮性卵巢癌患者對鉑類化療的敏感性不同。核苷酸切除修復(fù)(nucleotide-excisionrepair，NER)通路被認(rèn)為是機體內(nèi)修復(fù)DNA損傷的最主要途徑，切除修復(fù)交叉互補基因1(excisionrepaircross-complementing1，ERCCl)是NER通路的重要基因，其編碼的蛋白與XPF(XerodermapigmentgroupF)蛋白形成異源二聚體，在NER初期發(fā)揮DNA損傷識別功能，后期表

3、現(xiàn)5'核酸內(nèi)切酶活性，共同行使損害部位5'端切除的功能，所以ERCC1蛋白被認(rèn)為是NER修復(fù)途徑中的關(guān)鍵蛋白。因此ERCC1與卵巢癌患者鉑類化療敏感性的關(guān)系備受關(guān)注。本研究旨在探討ERCC1基因上的標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性(tagsinglenucleotidepolymorphism，tagSNP)與上皮性卵巢癌患者鉑類化療預(yù)后的關(guān)系。
　　 方法:通過Haploview軟件篩選出ERCC1基因的6個(rs11615、rs32129

4、86、rs735482、rs3212955、rs12610134、rs3212958)tagSNPs。采用Snapshot法檢測220例上皮性卵巢癌患者ERCC1基因的6個tagSNPs的基因型頻率分布的情況。所有患者經(jīng)過三年的隨訪，判定患者臨床預(yù)后的指標(biāo)包括患者對鉑類化療的敏感性，疾病無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存時間(OS)。
　　 統(tǒng)計學(xué)處理:數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用SPSS13.0版軟件包(SPSSCompany，Chicago

5、，Illinois，USA)進(jìn)行。患者的臨床特征與疾病復(fù)發(fā)及死亡的關(guān)聯(lián)采用x2檢驗;Logisticregression計算相對風(fēng)險度的比值比(OR)及其95％CI;生存分析采用Kaplan-Meier方法行l(wèi)og-rank檢驗;Cox比例風(fēng)險回歸模型分析ERCC1基因tagSNP與患者的PFS和OS之間的關(guān)聯(lián)，計算HR及95％CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1.患者的臨床特征與疾病復(fù)發(fā)及死

6、亡的關(guān)系:統(tǒng)計學(xué)分析顯示，患者確診時年齡、臨床分期、組織學(xué)分級、殘余病灶大小與上皮性卵巢癌患者的疾病復(fù)發(fā)及死亡明顯相關(guān)。確診時年齡≥50歲、臨床分期為晚期、手術(shù)殘余病灶≥lcm的患者復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險明顯增加(P＜0.01)，組織學(xué)分級為低分化的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險增加(P=0.04)。病理類型與患者的疾病復(fù)發(fā)及死亡無關(guān)(P＞0.05)。
　　 2.ERCC1基因多態(tài)性與上皮性卵巢癌患者鉑類化療敏感性的關(guān)系:220例上皮性卵巢癌患者初始治

7、療鉑類敏感者147(66.8％)例，不敏感者73(33.2％)例。ERCClrs11615C/T多態(tài)的C/C、C/T、T/T三種基因型頻率分布在鉑類化療敏感組和不敏感組分別為:53.0％、45.6％、1.4％和52.1％、35.6％、12.3％，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)。與攜帶C/C基因型的患者相比，攜帶T/T基因型的卵巢癌患者的鉑類化療敏感性明顯降低（OR=6.22,95％CI=1.12～34.42）。ERCClrs321

8、2986C/A、rs735482A/C、rs3212955A/G、rs12610134T/C多態(tài)位點的基因型頻率分布在卵巢癌患者鉑類化療敏感組和不敏感組無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 3.ERCC1基因多態(tài)性與上皮性卵巢癌患者臨床預(yù)后的關(guān)系:患者以復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)分組進(jìn)行分析，3年隨訪中復(fù)發(fā)135(61.4％)例、未復(fù)發(fā)85(38.6％)例，ERCClrs11615C/T多態(tài)的C/C、C/T、T/T三種基因型頻率分布在復(fù)發(fā)組和

9、未復(fù)發(fā)組分別為:54.8％、37.0％、8.2％和49.4％、50.6％、0％，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)。患者以死亡和生存分組進(jìn)行分析，3年隨訪中死亡患者92(41.8％)例，生存患者128(58.2％)例。ERCClrs11615C/T多態(tài)的C/C、C/T、T/T三種基因型頻率分布在死亡組和生存組分別為:51.1％、39.1％、9.8％和53.9％、44.5％、1.6％，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P=-0.02）。Kaplan

10、-Meier生存曲線分析顯示:ERCClrs11615C/T多態(tài)的C/C、C/T、T/T三種基因型頻率分布與上皮性卵巢癌患者的PFS(P＜0.01)及OS(P＜0.01)明顯相關(guān)。Cox比例風(fēng)險回歸模型（校正因素包括確診時年齡、臨床分期、病理類型、組織學(xué)分級、殘余病灶大?。┓治霰砻?與攜帶C/C基因型的患者相比，T/T基因型明顯縮短了上皮性卵巢癌患者的PFS(HR=2.19，95％CI=1.14～4.22)及OS(HR=2.22,95％

11、CI=1.06～4.64)。
　　 ERCC1基因rs3212986、rs735482、rs3212955、rs12610134tagSNPs位點的基因型頻率分布在復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組，死亡組和生存組無統(tǒng)計學(xué)差異，且基因型頻率分布與上皮性卵巢癌患者鉑類化療臨床預(yù)后無關(guān)，即與野生基因型相比，突變基因型可能與上皮性卵巢癌患者的PFS及OS無明顯關(guān)聯(lián)。
　　 結(jié)論:
　　 1.ERCClrs11615C/T多態(tài)可能與上皮性