XRCC1基因多態(tài)性與中晚期胃癌新輔助化療敏感性的相關(guān)研究.pdf

1、背景與目的：近年來，國內(nèi)外眾多學(xué)者對如何改善胃癌患者預(yù)后作了大量的探索和研究，新輔助化療是其中較為有效的方法之一。新輔助化療使得我們有可能對原本切除困難的中晚期胃癌進(jìn)行根治性手術(shù)，或者可能縮小可切除病灶的切除范圍。奧沙利鉑、替加氟及葉酸(改良FOLFOX)方案聯(lián)合化療已經(jīng)證實對中晚期胃癌是有效的，但仍有一部分患者對改良FOLFOX方案耐藥。不斷增加的證據(jù)提示，藥物靶基因、代謝酶和DNA修復(fù)酶有關(guān)的功能性基因多態(tài)性與化療療效是相關(guān)的。這些

2、結(jié)果肯定會改善對化療療效的預(yù)測，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的個體化治療。X-raycross-complementing-1(XRCC1)基因是第一個分離出來的影響細(xì)胞的離子輻射敏感性的哺乳動物基因。其作用為修復(fù)DNA堿基的氧化性損害及單鏈斷裂。目前報道了幾種XRCC1的單核苷酸多態(tài)性(SNP)，其中一種SNP存在于密碼子399A→G(399A→GSNP)，有重要的臨床意義。我們試圖通過分子生物學(xué)的研究確定XRCC1基因多態(tài)性與改良FOLFOX方案對

3、中晚期胃癌新輔助化療敏感性的關(guān)系，探討其作為預(yù)測中晚期胃癌對新輔助化療敏感性指標(biāo)的意義。 病例和方法：選取2006年5月～2008年3月在我院入院的中晚期胃癌患者77例，隨機(jī)分為兩組，新輔助化療組和常規(guī)手術(shù)組。其中新輔助化療組患者36例，常規(guī)手術(shù)組患者41例，所有患者均行手術(shù)治療，并經(jīng)術(shù)后病理證實診斷。每位患者分別記錄：①性別、年齡、病程等一般情況；②原發(fā)灶部位、大小和臨床分期；③手術(shù)方式和術(shù)后病理診斷、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。新輔助化

4、療組采用改良FOLFOX方案：奧沙利鉑130mg/m2，ivdrip2h，d1；亞葉酸鈣100mg/m2，ivdrip2h，d1～5；替加氟800mg/m2，ivdrip3h，d1～5。每21天為一周期，共2周期。觀察術(shù)后病理切片腫瘤細(xì)胞壞死率，結(jié)合對比新輔助化療前后CT圖片，判斷化療療效。常規(guī)手術(shù)組患者不進(jìn)行新輔助化療，作為對照。XRCC1基因399密碼子多態(tài)性測定采用以下方法：①腫瘤組織DNA提?。虎赑CR擴(kuò)增；③熒光直接測序法測定

5、XRCC1399位點多態(tài)性。以此確定XRCC1基因399位點A/G多態(tài)性與中晚期胃癌新輔助化療療效的關(guān)系。統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件，P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)果： 1、新輔助化療組與對照組腫瘤細(xì)胞壞死率的比較。 新輔助化療組腫瘤細(xì)胞壞死率(35.60％)明顯高于對照組(3.52％)，差異具有顯著性(t=7.313，P＜0.05)。兩組間年齡(x2=0.004，P＞0.05)、性別(t=0.

6、423,P＞0.05)無統(tǒng)計學(xué)差異。新輔助化療組XRCC1Arg/Arg14例，腫瘤細(xì)胞壞死率為55.82％；Arg/Gln13例，腫瘤細(xì)胞壞死率為32.13％；Gln/Gln9例，腫瘤細(xì)胞壞死率為9.17％。對照組XRCC1Arg/Arg19例，腫瘤細(xì)胞壞死率為3.82％；Arg/Gln13例，腫瘤細(xì)胞壞死率為3.12％；Gln/Gln9例，腫瘤細(xì)胞壞死率為3.48％。新輔助化療組與對照組XRCC1各基因型間腫瘤壞死率比較均有顯著性差

7、異，Arg/Arg(t=7.280，P＜0.05)，Arg/Gln(t=7.272，P＜0.05)，Gln/Gln(t=7.272，P＜0.05)。 2、XRCC1399A/G多態(tài)性與腫瘤細(xì)胞壞死率的比較。 新輔助化療組Arg/Arg腫瘤細(xì)胞壞死率明顯高于Arg/Gln及Gln/Gln的腫瘤細(xì)胞壞死率，差異具有顯著性(F=18.298，P＜0.05)。對照組XRCC1各基因型間腫瘤細(xì)胞壞死率無顯著性差異(F=0.182，

8、P＞0.05)。 3、新輔助化療組的化療療效判斷。 (1)通過觀察術(shù)后病理切片的腫瘤細(xì)胞壞死情況，新輔助化療組的組織學(xué)有效率為41.70％。 (2)通過觀察化療前后的CT圖片并結(jié)合術(shù)中探查，新輔助化療組患者完全緩解(CR)2例(5.6％)，部分緩解(PR)15例(41.6％)，疾病穩(wěn)定(SD)14例(38.9％)，疾病進(jìn)展(PD)5例(13.9％)，總反應(yīng)率為47.2％。 4、新輔助化療組與對照組手術(shù)切除

9、率的比較。 新輔助化療組36位患者，行改良FOLFOX方案2周期后進(jìn)行手術(shù)，根治性切除術(shù)(RO)患者29例，姑息性切除術(shù)患者5例，探查術(shù)患者2例。對照組41位患者，根治性切除術(shù)患者24例，姑息性切除術(shù)患者10例，探查手術(shù)患者7例。新輔助化療組根治性手術(shù)切除率(80.56％)明顯高于對照組(58.54％)，差異具有顯著性(x2=4.332，P=0.037)；兩組間手術(shù)切除率無顯著性差異(x2=-1.559，P=0.119)。

10、 結(jié)論： 1、中晚期胃癌新輔助化療組的腫瘤細(xì)胞壞死率、手術(shù)根治性切除率明顯高于未行新輔助化療的對照組。顯示改良FOLFOX方案對中晚期胃癌療效較好，可以增加腫瘤細(xì)胞壞死率，縮小腫瘤體積，提高手術(shù)根治性切除率，并有可能消除胃癌微轉(zhuǎn)移灶，降低病理分期，改善患者預(yù)后。 2、中晚期胃癌新輔助化療組XRCC1399A/G多態(tài)性與腫瘤細(xì)胞壞死率存在相關(guān)性。新輔助化療組XRCC1基因多態(tài)性中，Arg/Arg組的腫瘤細(xì)胞壞死率高于Ar