氨基葡萄糖普通栓劑和中空栓劑的制備與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退行性病變而引起的一種慢性關(guān)節(jié)疾病,主要與關(guān)節(jié)軟骨蛋白多糖合成異常而導(dǎo)致的退行性變有關(guān),尤其好發(fā)于中老年人群,目前已經(jīng)成為一種全球性常見(jiàn)疾病。氨基葡萄糖是一種存在于人體特別是關(guān)節(jié)軟骨中的天然氨基己糖,是關(guān)節(jié)軟骨中蛋白多糖的重要組成成分,可以特異性地作用于關(guān)節(jié)軟骨,發(fā)揮保護(hù)和修復(fù)功效。現(xiàn)售的氨基葡萄糖均為口服給藥制劑,可因肝臟的首過(guò)消除作用而限制藥效的發(fā)揮。本研究以鹽酸氨基葡萄糖

2、為主藥,旨在研制一種工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效、成本低廉的用于治療骨關(guān)節(jié)炎的氨基葡萄糖新劑型,即普通栓劑(conventionaltypesuppository,CTS)及其改良新劑型中空栓劑(hollowtypesuppository,HTS)。
　　本研究通過(guò)考察影響鹽酸氨基葡萄糖CTS和HTS處方及制備工藝的各項(xiàng)因素,優(yōu)選出最佳處方設(shè)計(jì)和工藝流程;同時(shí)參照2010版中國(guó)藥典(Pharmacopoeiaofthepeople

3、’srepublicofChina,Ch.P.)規(guī)定,采用不同的檢查方法、分析技術(shù)對(duì)鹽酸氨基葡萄糖CTS和HTS進(jìn)行全面的質(zhì)量控制,以保證該制劑的穩(wěn)定性、有效性、安全性。
　　在該制劑的處方設(shè)計(jì)中,根據(jù)鹽酸氨基葡萄糖發(fā)揮全身治療作用的用藥目的和其自身的溶解特性,為方便藥物迅速溶出并發(fā)揮全身療效,選用脂溶性的半合成脂肪酸甘油酯作為基質(zhì);以藥物的溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo),單因素篩選法優(yōu)選吸收促進(jìn)劑吐溫80(Tween-80,TW-80)的用量

4、。本研究選擇操作簡(jiǎn)便的熱熔法制備栓劑,并對(duì)制備工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化,單因素篩選法考察藥物加入溫度、攪拌時(shí)間與速度、灌裝溫度與速度、冷卻溫度與時(shí)間對(duì)鹽酸氨基葡萄糖CTS的影響;在上述考察因素的基礎(chǔ)上,鹽酸氨基葡萄糖HTS采用正交試驗(yàn),以多指標(biāo)綜合評(píng)分法優(yōu)選出最佳處方和制備方案。
　　根據(jù)2010版Ch.P.二部附錄栓劑項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定,建立鹽酸氨基葡萄糖CTS和HTS的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,包括外觀性狀、理化鑒別、重量差異、pH值、熔點(diǎn)、融變時(shí)限

5、、含量測(cè)定、溶出度、穩(wěn)定性等指標(biāo)。因鹽酸氨基葡萄糖無(wú)特征紫外吸收峰,因此建立柱前衍生高效液相色譜(High-performanceliquidchromatography,HPLC)法測(cè)定兩種栓劑中藥物的含量。本研究首先采用鄰苯二甲醛(O-phthalaldehyde,OPA)柱前衍生HPLC法,與之后的2-萘甲酰氯柱前衍生HPLC法相比較,二者均準(zhǔn)確、有效,且2-萘甲酰氯柱前衍生HPLC法靈敏度高、檢測(cè)限低,為今后進(jìn)一步監(jiān)測(cè)體內(nèi)鹽酸氨

6、基葡萄糖血藥濃度奠定了基礎(chǔ)。溶出度參照2010版Ch.P.溶出度檢查第二法槳法測(cè)定。
　　本研究主要研究結(jié)果如下:
　　1.鹽酸氨基葡萄糖兩種栓劑的最佳處方和制備方案:均以半合成脂肪酸甘油酯為基質(zhì),TW-80為吸收促進(jìn)劑,其用量為4％,甘油為潤(rùn)滑劑,CTS于溫度為60℃加入過(guò)100目篩的藥粉,攪拌時(shí)間為15分鐘(Minute,min),攪拌轉(zhuǎn)速為30r/min,混合均勻后灌裝溫度為35℃,灌裝速度為中速,冷卻溫度為4℃,冷卻

7、時(shí)間為20min。制備HTS時(shí),首先將4%的TW-80加入純基質(zhì)中混勻并灌裝,常溫下冷卻5min后,將直徑為0.15cm的涂有甘油的塑料棒垂直插入基質(zhì)中固定,深度為1.5cm,稍微冷卻后拔出塑料棒,得到中空栓外殼,再定量注入以丙二醇為分散媒的含有13.5毫克(Milligram,mg)鹽酸氨基葡萄糖的混懸液40微升(Microlitre,μl),熔封尾部,冷卻,啟模即得。
　　2.鹽酸氨基葡萄糖兩種栓劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究:鹽酸氨基葡萄

8、糖CTS和HTS的外觀性狀、理化鑒別、重量差異、pH值、熔點(diǎn)、融變時(shí)限均符合2010版Ch.P.相關(guān)規(guī)定;OPA柱前衍生HPLC法測(cè)定兩種栓劑中藥物含量,鹽酸氨基葡萄糖在1-50μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9998),2-萘甲酰氯柱前衍生化HPLC法鹽酸氨基葡萄糖線性范圍為0.1-1000μg/ml(r=0.9993),兩種方法測(cè)定的三批樣品含量均符合要求;溶出度檢查結(jié)果表明:兩種栓劑體外溶出迅速,CTS1小時(shí)(Hour,h)