阿莫西林三時(shí)相脈沖膠囊的研制.pdf

1、阿莫西林（Amoxicillin）是一種廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，為一種白色粉末，半衰期約為61.3分鐘。在酸性條件下穩(wěn)定，胃腸道吸收率達(dá)90％。它是一種時(shí)間依賴性抗生素；其抗菌效果取決于T>MIC（最小抑菌濃度）的時(shí)間而非濃度。阿莫西林的MIC 一般為0.02～1.25μg/ml.阿莫西林殺菌作用強(qiáng)，穿透細(xì)胞壁的能力也強(qiáng)。是目前應(yīng)用較為廣泛的口服青霉素之一。然而在長(zhǎng)時(shí)間的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，阿莫西林的耐藥現(xiàn)象越來(lái)越多，越來(lái)越顯著。阿莫西林普

2、通制劑的服藥次數(shù)為250mg/次，一日4次；大大降低了患者用藥的依從性。
　　 2008年1月23日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)middlebrook 公司的阿莫西林新型長(zhǎng)效多脈沖片劑制劑（775mg/日），商品名為MOXATAG，是目前唯一一個(gè)阿莫西林日用一次的長(zhǎng)效多脈沖片劑制劑，臨床試驗(yàn)證明與每日用藥4次的普通制劑相比具有同樣的有效性，但是大大減少用藥次數(shù)，同時(shí)降低用藥劑量，得到臨床專家的充分肯定，這也是醫(yī)學(xué)上首次對(duì)阿莫西林長(zhǎng)效制劑的認(rèn)可

3、。
　　 該制劑采用脈沖釋藥技術(shù)控制藥物在胃腸道內(nèi)不同部位持續(xù)釋藥，服用后，速釋部分在胃液中迅速崩解，血藥濃度迅速達(dá)到MIC以上，隨著藥物在胃腸道中運(yùn)轉(zhuǎn)，在生理環(huán)境作用下，第二，第三脈沖部分逐漸開(kāi)始釋放藥物，并維持血藥濃度在MIC以上的時(shí)間，一方面達(dá)到脈沖的目的，另一方面又維持長(zhǎng)效的作用。國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)有關(guān)阿莫西林長(zhǎng)效脈沖制劑的研制。
　　 Middlebrook 公司經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床研究發(fā)現(xiàn)：在相對(duì)短的細(xì)菌自然生命周期中，若

4、抗生素以脈沖的形式與細(xì)菌接觸，尤其是在服藥后初始6～8小時(shí)內(nèi)有3～5次脈沖釋藥，消滅細(xì)菌和療效優(yōu)于常規(guī)治療方案。脈沖定時(shí)給藥系統(tǒng)具有普通制劑或緩釋制劑不可比擬的優(yōu)點(diǎn)，能使藥物的療效進(jìn)一步提高和毒副作用進(jìn)一步降低，達(dá)到最佳療效和最小不良反應(yīng)，避免某些藥物因持續(xù)濃度造成的受體敏感性降低和細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。同時(shí)，由于大大減少了用藥次數(shù)從而提高患者服藥的依從性。脈沖控釋釋藥系統(tǒng)正逐漸地成為藥物新劑型研究的熱點(diǎn)之一而日益引起國(guó)內(nèi)外專家的關(guān)注。而抗

5、生素的脈沖制劑國(guó)內(nèi)鮮見(jiàn)有人研究。
　　 本實(shí)驗(yàn)研制了阿莫西林三時(shí)相脈沖膠囊（以后簡(jiǎn)稱阿莫西林脈沖膠囊），該膠囊由速釋微丸和用EudragitL-30D-55 包衣的間隔2小時(shí)后釋放的脈沖微丸和EudragitS100包衣的4小時(shí)后釋放的脈沖微丸三部分組成。利用高效液相色譜法，建立藥物阿莫西林的體外和體內(nèi)分析方法。結(jié)果顯示，這些方法簡(jiǎn)便可行，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。
　　 本研究建立微丸的含量和體外釋放度的測(cè)定方法，并進(jìn)行方法學(xué)考察

6、；采用擠出-滾圓法制備素丸，以素丸的圓整度、收率和體外釋放度為考察指標(biāo)，對(duì)擠出速度、滾圓速度、滾圓時(shí)間等工藝因素進(jìn)行單因素考察，采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化微丸的處方組成和制備工藝，對(duì)最佳處方和工藝進(jìn)行了重現(xiàn)性試驗(yàn)。結(jié)果表明，采用高效液相色譜法測(cè)定微丸中阿莫西林含量與體外釋放度方法準(zhǔn)確、靈敏、專屬性強(qiáng)；單因素考察結(jié)果表明，CCMC-Na的用量、滾圓速度和滾圓時(shí)間對(duì)素丸的圓整度和體外釋放度影響較大，通過(guò)正交試驗(yàn)篩選，確定工藝參數(shù)為：藥物含量為60％，

7、滾圓轉(zhuǎn)速為1500r/min，滾圓時(shí)間為60s。
　　 其次，本研究以Eudragit L-30D-55，EudragitS100 水分散體為pH敏感包衣材料，利用流化床包衣法制備pH依賴-時(shí)滯型微丸，考察了EudragitL-30D-55控釋層中增塑劑的用量、包衣厚度以及塑化溫度和時(shí)間，腸溶層中增塑劑的用量和包衣厚度對(duì)時(shí)滯及體外釋放度的影響，采用正交設(shè)計(jì)法考察溶脹層和控釋層的包衣厚度，篩選出最佳處方；
　　 以“時(shí)滯”

8、和“釋放百分率”為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)合微丸體外模擬釋放的掃描電鏡照片，探討阿莫西林脈沖給藥系統(tǒng)的體外釋藥機(jī)理。結(jié)果表明，增塑劑的用量、塑化溫度和時(shí)間對(duì)藥物的釋放均有一定的影響，研究確定素丸的最佳處方為：阿莫西林主藥：60％，HPMCE3：4.5％，MCC：30％，交聯(lián)的CMC-Na:5％，SDS:0.5％，素丸制備工藝為滾圓轉(zhuǎn)速為1500r/min，滾圓時(shí)間為60s，包衣增重：溶脹層增重15％，控釋層EudragitL-30D-55 增重18

9、％，EudragitS100 層增重25％。
　　 本實(shí)驗(yàn)采用流化床包衣技術(shù)制備EudragitL-30D-55 包衣的脈沖微丸和EudragitS100 包衣的脈沖微丸。兩種脈沖釋放微丸的結(jié)構(gòu)都是從內(nèi)向外依次由含藥素丸-溶脹層-控釋層三部分組成。擠出滾圓技術(shù)和流化床包衣技術(shù)都分別通過(guò)單因素考察后，采用體外釋放度試驗(yàn)和正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法篩選出最佳制備工藝。并對(duì)脈沖膠囊的釋放行為進(jìn)行了模型擬合，得出脈沖膠囊符合Hixson-crowe