具有抗白血病干細(xì)胞活性的倍半萜內(nèi)酯類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，每年全球有1200萬(wàn)人被確診為癌癥，760萬(wàn)人死于癌癥。過(guò)去的治療方法側(cè)重于對(duì)癌細(xì)胞的鏟除和殺傷，但是這種傳統(tǒng)的治療方法只是針對(duì)主體癌細(xì)胞，忽略了增殖和分化能力最強(qiáng)的腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞可能是腫瘤和腫瘤不斷擴(kuò)大的源泉，它具有很強(qiáng)的自我更新和分離增殖能力，但是腫瘤干細(xì)胞經(jīng)常處于靜止?fàn)顟B(tài)，對(duì)很多藥物的治療是不敏感的。
　　 小白菊內(nèi)酯(Parthenolide)一類具有α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯，可以選擇性

2、地消滅急性骨髓白血病干細(xì)胞。但是小白菊內(nèi)酯的水溶性、穩(wěn)定性和生物利用度均較差，因而限制了其作為新型抗癌藥的研究。小白菊內(nèi)酯在酸性條件下生成的一系列愈創(chuàng)木型倍半萜內(nèi)酯類化合物，我們經(jīng)過(guò)不同的酸性條件摸索，合成了愈創(chuàng)木型倍半萜內(nèi)酯類化合物7個(gè)，經(jīng)過(guò)活性篩選，得到了活性較好的化合物含笑內(nèi)酯，與小白菊內(nèi)酯的活性相當(dāng)，而且它的體外血漿穩(wěn)定性相對(duì)提高了6倍。將含笑內(nèi)酯作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行官能團(tuán)修飾，發(fā)現(xiàn)含笑內(nèi)酯的活性最高，但是含笑內(nèi)酯的水溶性較差，因

3、此對(duì)它進(jìn)行了二甲基胺修飾得到衍生物DMAMCL，提高了水溶性。經(jīng)過(guò)DMAMCL藥代動(dòng)力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)的的DMAMCL Cmax為92901±15333 ng/mL，半衰期為18.92 h，MCL的Cmax為10712±1592 ng/mL，半衰期為12.66 h。絕對(duì)生物利用度用口服和靜脈兩種給藥方式的AUC均值計(jì)算，MCL為76.56％。
　　 Arglabin是一種從生長(zhǎng)于哈薩克斯坦的苦艾(蒿)類植物中提取得到的倍半