VE、TP與ATRA納米制劑及其經皮給藥研究.pdf

1、近年來，經皮給藥系統(tǒng)因其具有避免腸胃環(huán)境對藥效的干擾和肝臟的首過效應、提高藥物療效、長期維持穩(wěn)定的給藥速率、減少患者痛苦等特點，受到了廣泛的關注。為了突破皮膚角質層的屏障、提高藥物的經皮滲透、拓寬其應用范圍，本論文以皮膚科臨床常用的維生素E（VE）、茶多酚（TP）和全反式維甲酸（ATRA）為模型藥物制備納米制劑，從制備工藝和處方入手，優(yōu)化制備參數，研究納米制劑的各種理化性質，重點考察影響納米制劑穩(wěn)定性的因素，并開展體外透皮性能、生物相容

2、性以及藥效學方面的研究，以期為其他脂溶性藥物、水溶性藥物及化學不穩(wěn)定藥物納米制劑的制備及其在經皮給藥中的臨床應用提供有益的探索。論文主要的研究內容以及取得的成果如下：
　　 1.維生素E納米制劑的制備、表征及應用
　　 通過選擇合適的生理相容的脂質基材和表面活性劑，不添加任何有機溶劑，采用熱融高壓均質法制備性能較優(yōu)的VE-NE、VE-SLN和VE-NLC這三種納米制劑，優(yōu)化制備參數，并對VE納米制劑的理化性質和制劑學性質

3、進行了詳細研究。
　　 結果表明，在較優(yōu)的工藝條件和處方因素下制備的納米制劑粒徑小且粒徑分布均勻，物理穩(wěn)定性好。TEM照片顯示VE-NE、VE-SIN、VE-NLC粒子形狀規(guī)整，粒徑分布均勻，但在VE-SLN的照片中觀察到有部分針狀結晶存在。VE-NE、VE-SLN、VE-NLC粒徑小，平均粒徑分別為157.5nm、108.7nm和121.2nm；粒徑分布均勻；藥物包封率高，分別為98.46％、92.45％和98.81％；zet

4、a電位絕對值高，預示了體系有較好的穩(wěn)定性。4℃貯存700d后，VE-NE的粒徑僅增大50 nm左右，VE-NLC的粒徑僅增大65 nm左右，兩者的P.I.值和藥物包封率基本保持不變，說明在長期貯存過程中藥物無泄漏，物理穩(wěn)定性好，因此VE-NE和VE-NLC是非常難得的膠粒穩(wěn)定體系。然而，4℃貯存700天后VE-SIN粒徑增大了2倍多，藥物發(fā)生泄漏，這主要是由于固體脂質基材的結晶造成的，TEM照片佐證了這一結論。
　　 詳細研究了

5、脂質基材對VE-NE、VE-NLC、VE-SLN的穩(wěn)定性、保濕性、透皮性、生物相容性和防紫外線性的影響。保濕性實驗結果表明VE納米制劑具有較好的保濕性；透皮試驗結果表明VE納米制劑具有較好的皮膚透過性，透皮過程平穩(wěn)；細胞實驗結果表明，隨稀釋倍數增加，VE納米制劑（脂質濃度為5％）對HaCaT細胞的毒性減小。通過HaCaT細胞對VE納米制劑中VE攝取行為研究表明VE納米制劑具有優(yōu)良的VE釋放性能，且對UVB照射后HaCaT細胞的光保護作用

6、呈時間遞增性，其中VE-NE的光保護作用最強，其次為VE-NLC，第三為VE-SLN，此結果與VE納米制劑對HaCaT細胞毒性的影響結果相符合。綜合考慮，VE-NLC和VE-NE是較好的經皮給藥制劑。
　　 2.高溫微乳液法制備茶多酚固體脂質納米粒及體外透皮性能
　　 TP具有抗氧化、抗炎、抗癌變和光保護作用，但它的水溶性和化學不穩(wěn)定性限制了它在經皮給藥中的應用，將TP包封在SLN中不僅可提高TP的穩(wěn)定性，而且還能提高T

7、P的透皮性能。但SLN主要適用于脂溶性藥物的包封，對于水溶性藥物制備SLN較困難。針對這一問題，提出了一種簡單的利用高溫微乳液可控制備水溶性藥物SLN的新方法。通過S-40/F-68/H2O體系的三元相圖和GMS/S-40/F-68/H2O體系的擬三元相圖的繪制，分析各因素對微乳形成區(qū)域的影響，根據W/O型微乳區(qū)域的組成確定制備TP-SLN的處方。透皮試驗結果表明，TP-SLN具有較好的皮膚透過性，透皮過程平穩(wěn)。
　　 3.茶多

8、酚脂質體的研究
　　 根據脂質體雙親性的特點，同時包封水溶性藥物和脂溶性藥物，制備性能較為優(yōu)異的TP-VE復合脂質體。TEM照片表明TP-VE復合脂質體多為雙層膜多室脂質體，粒徑為202.8 nm，TP包封率可達50.81％，VE包封率為94.05％，制備重現性較好。脂質體的zeta電位為-47.5 mV，預示了體系較好的穩(wěn)定性?？紤]脂質體制備工業(yè)化的困難，利用表面活性劑能顯著降低界面張力的特點使脂質體的制備簡單，且制備重現性、

9、穩(wěn)定性好。
　　 透皮試驗結果表明，減少膽固醇的用量增加了卵磷脂脂膜的流動性，導致透皮速率增大。表面活性劑對TP脂質體的透皮性能有較大影響，親油性較強的表面活性劑Span80能促進脂質與角質層間的相互作用，提高脂質體的透皮性能；而親水性較強的表面活性劑Tween20使脂質體的透皮性能下降；S-40/Tween20復配表面活性劑修飾脂質體的透皮性能主要受脂質體粒徑的影響，透皮速率常數隨脂質體粒徑的增大而減小。脂質體透皮機制的初步研

10、究表明脂質體能促進水溶性藥物穿過皮膚角質屏障進入皮膚，并在皮膚表皮層中貯留，形成藥物貯庫。動物實驗結果表明，脂質體制劑對慢性低劑量UVB輻射后的小鼠表皮細胞顯示促凋亡作用，減少不可逆損傷細胞和潛在癌細胞的產生，避免了光致癌的發(fā)生。
　　 4.全反式維甲酸納米制劑的制備及穩(wěn)定性研究
　　 ATRA在臨床上已廣泛用于治療角化異常的皮膚病，但它的化學不穩(wěn)定性限制了它的臨床應用。針對ATRA的缺點將其制成納米制劑以提高其穩(wěn)定性和

11、經皮給藥的療效。研究結果表明，載體類型、制備方法、脂質相態(tài)、脂質濃度、載藥濃度對ATRA穩(wěn)定性均有影響，其中制備方法和脂質相態(tài)是主要影響因素。和ATRA甲醇溶液相比，ATRA制成納米制劑后均能保護化學不穩(wěn)定的ATRA，顯著降低ATRA光降解速率。溶劑注射超聲法制備的ATRA納米制劑的化學穩(wěn)定性明顯高于高壓均質法，這主要是由于制備方法的原理不同造成的。比較溶劑注射超聲法制備的ATRA-NP和ATRA-SLN-S，發(fā)現ATRA包封在SLN中