樹突狀細胞疫苗治療轉(zhuǎn)移性大腸癌客觀療效預(yù)后標志的研究.pdf

1、大腸癌是常見的惡性腫瘤之一，世界衛(wèi)生組織(WHO)最新的有關(guān)全球癌癥狀況的數(shù)據(jù)顯示，大腸癌的死亡率位居實體瘤腫瘤第三。最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，我國發(fā)病的上升速度遠遠超過國際水平，達到4％以上。由于大腸癌發(fā)病隱匿，初次就診的患者近30％發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，目前對于轉(zhuǎn)移性大腸癌的患者，化療仍然是這部分患者的主要治療手段。但是大腸癌患者對化療藥物不敏感性及耐藥性問題，及化療還可導(dǎo)致的一系列毒副反應(yīng)，使得探究新的治療手段，成為腫瘤治療的一個新熱點。
　

2、　 樹突狀細胞(Dendritic cell，DC)疫苗在腫瘤免疫治療的臨床研究中已取得了突破性的進展。當今以DC為基礎(chǔ)誘導(dǎo)的特異性抗腫瘤免疫療法已成為腫瘤生物治療領(lǐng)域新的研究熱點。2004年我們研究所獲得了我國SFDA正式批準的第一項樹突狀細胞治療性疫苗(抗原致敏的人樹突狀細胞，Antigen-pulsed dendritic cells，APDC)的Ⅱ期臨床批文，并開展了DC為基礎(chǔ)的序貫性免疫化療治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的Ⅱ期臨床研究。在

3、已經(jīng)完成的142例轉(zhuǎn)移性大腸癌的病例研究中，試驗組采用奧沙利鉑(OXA)+5-氟尿嘧啶(5-Fu)聯(lián)合DC免疫治療的有效率為45.07％(CR+PR)，而對照組采用奧沙利鉑(OXA)+5-氟尿嘧啶(5-Fu)治療的有效率僅為25.35％，兩組差異顯著(P=0.043)，試驗組的有效率顯著高于對照組，提示了DC為基礎(chǔ)的序貫性免疫化療療法在轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療效果好于單純化療的治療方式。
　　 腫瘤是在體內(nèi)外各種因素的作用下由一系列基

4、因連續(xù)突變從而導(dǎo)致細胞正常生長狀態(tài)失去控制所致。因而每一個腫瘤患者，即使是同一種腫瘤，其體內(nèi)外各種致病因素都不同，每一個腫瘤患者都有其獨特的生物學(xué)特征，即腫瘤的異質(zhì)性。腫瘤的異質(zhì)性就需要對不同患者“區(qū)別對待”，因此治療的個性化已成為目前腫瘤治療學(xué)的一個新的特征[1,2]，探索對治療性敏感患者的共同特征，對這些敏感患者采用特殊的治療方式，對進一步提高大腸癌病人的臨床療效，具有重大意義。
　　 由于大腸癌患者腫瘤存在的異質(zhì)性，那么是

5、否有一些大腸癌患者，他們會對DC免疫治療方式更為敏感呢?對這類敏感患者采用DC免疫治療的治療方式，對進一步提高大腸癌病人的臨床療效，具有重大的意義。在我們的臨床研究中均采用腫瘤患者自身的腫瘤抗原負載DC，利用體外獲得的腫瘤抗原致敏的樹突狀細胞(APDC)回輸患者體內(nèi)，促進其體內(nèi)的CD8+殺傷性T細胞(CTL)，對腫瘤細胞進行殺傷作用，達到治療腫瘤的效果。那么，腫瘤本身的抗原性會不會影響DC免疫治療的療效?腫瘤本身免疫原性越高，會不會促進

6、DC免疫治療的效果?是否存在一類免疫原性高的患者其對DC免疫治療更為敏感，更有利于接受DC免疫治療，從而提高其臨床治療效果呢?
　　 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移不僅和其本身的免疫原性有關(guān)，還與其周圍生長的微環(huán)境有著密切的聯(lián)系。腫瘤的微環(huán)境即指在腫瘤周圍生長的非腫瘤細胞及各種分子，包括血管，神經(jīng)，基質(zhì)細胞，免疫相關(guān)細胞及免疫相關(guān)的調(diào)節(jié)分子等等。大量的臨床研究提示腫瘤微環(huán)境中的許多免疫相關(guān)細胞可以作為癌癥的預(yù)后因素[3,4]。那么腫瘤微

7、環(huán)境中的這些免疫相關(guān)的調(diào)節(jié)因素對DC免疫治療是否有影響呢?是否這些因素的有利調(diào)節(jié)作用，更易于激發(fā)免疫應(yīng)答，從而影響最終的療效呢?
　　 本課題旨在對已取得的臨床結(jié)果的基礎(chǔ)上進行回顧性的分析，進一步探索腫瘤本身的免疫原性及腫瘤生存的微環(huán)境中各種免疫相關(guān)的因素對與DC免疫治療的影響。分析尋找對DC免疫治療性敏感的患者的免疫學(xué)特征，探討其作為DC免疫治療的敏感性標志的可能性。為以DC為基礎(chǔ)的免疫治療晚期大腸癌的Ⅲ期臨床的開展提供科學(xué)的

8、數(shù)據(jù)。
　　 本研究共分三個部分進行
　　 第一部分大腸癌微衛(wèi)星分型和DC免疫治療轉(zhuǎn)移性大腸癌客觀療效的分析
　　 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性大腸癌是大腸癌的一種類型(Microsatellite Instability,MSI)，研究顯示高頻率微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的患者(MSI-H)，腫瘤本身可能具備更強的免疫原性，該部分患者盡管細胞分化較差但預(yù)后往往較好[5-7]。
　　 第二部分大腸癌原發(fā)灶浸潤免疫細胞和DC免疫治療

9、轉(zhuǎn)移性大腸癌客觀療效分析
　　 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移不僅與其本身的腫瘤細胞有關(guān)，還與其周圍生長的微環(huán)境有著密切的聯(lián)系，這部分我們主要研究原發(fā)灶腫瘤浸潤的免疫細胞相關(guān)的特性與DC免疫治療療效的關(guān)系。將其各區(qū)域浸潤的程度差異與其DC免疫治療的療效進行分析，均未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 第三部分大腸癌細胞的免疫學(xué)特性和DC免疫治療轉(zhuǎn)移性大腸癌客觀療效分析
　　 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移不僅與其周圍生長的微環(huán)境有著密切的聯(lián)

10、系，也與其本身的各種性質(zhì)有關(guān)。這部分我們主要研究大腸癌細胞的免疫學(xué)相關(guān)特性和DC免疫治療的療效分析。我們還是選取101例APDC與化療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的Ⅱ期臨床研究中試驗組及對照組的患者的腫瘤組織的石蠟切片，選取Hsp70這種免疫組化抗體。
　　 結(jié)論：
　　 1.CD45RO陽性細胞高密度浸潤于腫瘤中心(CT)和腫瘤細胞巢的患者，經(jīng)過DC免疫治療聯(lián)合化療后其臨床療效顯著高于單純化療，提示CD45RO陽性細胞高密度浸

11、潤于腫瘤中心(CT)和腫瘤細胞巢可作為DC免疫治療重要的預(yù)后因素。
　　 2.腫瘤細胞高表達Hsp70的患者在經(jīng)過DC免疫治療聯(lián)合化療后其臨床療效顯著高于單純化療，提示腫瘤細胞高表達Hsp70可以作為DC免疫治療重要的預(yù)后因素。
　　 3.CD45RO陽性細胞低密度浸潤于腫瘤侵襲邊緣(IM)的患者經(jīng)DC免疫治療聯(lián)合化療方式治療后，其有效率好于單純化療。
　　 4.將MSI不穩(wěn)定的這類患者與DC免疫治療的療效總好轉(zhuǎn)