丁酸鈉在鼻咽癌治療中的應(yīng)用價(jià)值及其機(jī)理研究.pdf

1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文丁酸鈉在鼻咽癌治療中的應(yīng)用價(jià)值及其機(jī)理研究姓名：何玉文申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：微生物與生化藥學(xué)指導(dǎo)教師：杜軍20091028中山大學(xué)博士學(xué)位論文丁酸鈉在鼻咽癌治療中的應(yīng)用價(jià)值及其機(jī)理研究第一部分丁酸鈉增強(qiáng)印病毒陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞對(duì)更昔洛韋敏感性的機(jī)制研究多年來的病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)鼻咽痛與EB病毒(EBV)密切相關(guān)，幾乎所有病人的未分化型鼻咽癌組織中均存在EB病毒基兇組，鼻咽癌腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在EBV的這種特征為其臨床治療提供了靶點(diǎn)

2、。許多研究者利用EBV含有自殺基因的特點(diǎn)提出了多種殺死EBV陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的策略。EBV基因組中含有自殺基斟胸苷激酶(Thymidinekinase，TK)基因，是一種EBV裂解期大量表達(dá)的蛋白，TK能磷酸化丙氧鳥苷(Ganciclovir，GCV)又稱更昔洛韋，磷酸化后的丙氧鳥昔能抑制病毒DNA合成酶的活性，同時(shí)也抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，選擇性地殺傷快速增殖的腫瘤細(xì)胞從而引起細(xì)胞夕E亡。然而，鼻咽癌腫瘤細(xì)胞中的EBV—TK基因往往處于

3、沉默狀態(tài)，許多研究表明丁酸鈉能誘導(dǎo)EBV從潛伏期進(jìn)入裂解期表達(dá)大量的TK。并且，臨床研究發(fā)現(xiàn)GCV與J‘酸鈉的聯(lián)合使用能增強(qiáng)GCV對(duì)EBV相關(guān)腫瘤的細(xì)胞毒性。但此時(shí)丁酸鈉的使用需要較大劑量才能到達(dá)藥物的有效濃度。為了減少LJ酸鈉的用藥量，提高EBV相關(guān)腫瘤細(xì)胞對(duì)GCV與丁酸鈉聯(lián)合用藥的敏感性，我們從誘導(dǎo)EBV進(jìn)入裂解期的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)方面探討了提高其聯(lián)合用藥的途徑。目的為了提高EBV陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞對(duì)J‘酸鈉和更昔洛韋聯(lián)合用藥的敏感性，降低