兩類(lèi)糖苷類(lèi)化合物和兩類(lèi)雜環(huán)化合物的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性研究.pdf

1、當(dāng)前，為尋找新的活性分子，通常都是采用合成化合物庫(kù)的方法對(duì)一類(lèi)分子進(jìn)行生物活性的研究。這樣不但可以對(duì)分子的各種生物活性進(jìn)行廣泛的研究，更可以依據(jù)大量的測(cè)試數(shù)據(jù)確定一定的構(gòu)效關(guān)系，也就為新藥物的研究開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。 一、抑制高致病禽流感病毒H5N1進(jìn)入宿主的皂苷的合成及構(gòu)效關(guān)系研究 皂昔是一類(lèi)具有多種藥效活性的三萜及甾體的糖綴合物，不僅顯示了廣譜的抗腫瘤作用而且對(duì)多種病毒都具有顯著的抑制作用。本論文以首次發(fā)現(xiàn)的作用于H5N

2、1高致病禽流感病毒的血凝素蛋白的小分子活性抑制劑-chlorogenin3-O-β-chacotrioside YC-72 and chlorogenin6-α-O-actyl-3-O-β-chacotriosideGC-29。為研究該系列化合物的構(gòu)效關(guān)系以便于開(kāi)發(fā)活性更高的H5N1小分子活性抑制劑，我們以化合物YC-72為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)合成了8個(gè)結(jié)構(gòu)類(lèi)似物來(lái)研究其甾體母核和糖鏈對(duì)活性的影響。研究發(fā)現(xiàn)馬鈴薯三糖熊果酸甲酯衍生物5具有同化

3、合物YC-72相似的抗病毒活性。初步構(gòu)效關(guān)系研究表明：苷元的多稠環(huán)結(jié)構(gòu)是活性必需的；馬鈴薯三糖片段在皂苷抗禽流感病毒中扮演著重要角色，簡(jiǎn)化為二糖后活性消失。 二、抗腫瘤蒽環(huán)鼠李糖苷的合成及構(gòu)效關(guān)系研究 大黃素對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株顯示了一定的抑制作用，由于其與DNA的結(jié)合能力不強(qiáng)造成了其抗腫瘤作用較弱，而天然存在的大黃素β糖苷顯示了很強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。本文設(shè)計(jì)合成了三個(gè)系列的蒽環(huán)鼠李糖糖苷化合物包括大黃素鼠李糖糖營(yíng)、蒽酮鼠李糖糖

4、苷和雜原子蒽酮鼠李糖糖苷，并進(jìn)行了相關(guān)的生物活性測(cè)試，初步闡明了其構(gòu)效關(guān)系。 為有效地降低蒽酮鼠李糖糖苷的心臟毒性，設(shè)計(jì)合成了系列在其C-10亞甲基引入Ac的衍生物。活性測(cè)試表明C-10亞甲基引入Ac不僅可以提高化合物的細(xì)胞毒活性而且可以降低其毒性。 此外，本論文應(yīng)用生物電子等排體原理設(shè)計(jì)合成了三個(gè)不同系列的雜原子蒽酮鼠李糖糖苷化合物，并進(jìn)行了相關(guān)的生物活性測(cè)試，初步闡明了其構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)具有新型的結(jié)構(gòu)骨架的抗腫瘤

5、先導(dǎo)化合物2-[4-O-(2'，3'-Di-O-acetyl-α-L-rhamnopyranosyl)-8-methyl-2H-chromeno[4，3，2-c，d]indazol-2-yl]-1-N，N-diethylethanamine(119)。 采用熒光滴定法測(cè)試了所合成的蒽環(huán)鼠李糖糖苷類(lèi)似物與CT-DNA的結(jié)合能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示所合成的蒽環(huán)鼠李糖糖苷化合物與DNA的作用存在插入結(jié)合模式，即化合物插入DNA雙鏈中，與堿基

6、結(jié)合，從而可能阻止DNA的進(jìn)一步復(fù)制。這為從分子水平上研究治療癌癥等疾病的新型藥物提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 三、選擇性PDE4抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究 選擇性PDE4抑制劑是一類(lèi)治療慢性阻塞性肺病(COPD)的有效藥物，但用于臨床的現(xiàn)有的選擇性PDE4抑制劑大都有致嘔吐等副作用。本文通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)了解了PDE4結(jié)合腔的特征和活性位點(diǎn)的結(jié)合方式，明確了了選擇性PDE4抑制劑的藥效團(tuán)特征，建立了PDE4抑制劑的藥效

7、團(tuán)模型。分別設(shè)計(jì)合成了以四氫異喹啉和氨基苯酞為骨架的兩類(lèi)小分子雜環(huán)化合物，并對(duì)部分四氫異喹啉衍生物測(cè)試了其相關(guān)的生物活性，初步確定了其構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)對(duì)PDE4有較好抑制活性的先導(dǎo)化合物(7-cyclopentyloxy)-6-methoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methanone(155)和Methyl7-(cyclopentylox