新型含n.s雜環(huán)化合物的設(shè)計(jì)合成及其生物活性研究

1、山東大學(xué)博士學(xué)位論文新型含N.S雜環(huán)化合物的設(shè)計(jì)合成及其生物活性研究姓名：劉新泳申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：藥物化學(xué)指導(dǎo)教師：徐文方;Molina Maria Teresa20040516．。 ! ! ! ! ! ! 堡呈! ! 罌= 墼呈! ：絲竺! 窒塑絲!A B S T R A C TH e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s c o n t a i n i n g n i t r o g e n

2、a n d s u l f u ra t o m s h a v e a w i d e r a n g eo f a p p l i c a t i o n s ．T h e y a r e p r e d o m i n a n t a m o n gt h e t y p e s o fc o m p o u n d s u s e d a sp h a r m a c e u t i c a l s ，s u c h a s a

3、 n t i c a n c e r , a n t i v i r a t ，a n t i b a c t e r i a l ，a n t i —i n f l a m m a t i o n ．a(chǎn) n t i —p s y c h o t i c ，a n t i —h i s t a m i n e ，a c e s o d y n e ，a n dc e r e b r o c a r d i a cv a s c u l

4、a r a g e n t s e t c 。O n eo f t h e r e a s o n s f o r t h e w i d e s p r e a d a p p l i c a t i o n s o f h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s i np h a m a a c e u t i c a l si St h a tt h e i rs t l ' u c

5、 t u r e sc a n b e s u b t l ym a n i p u l a t e d a sb u i l d i n gb l o c k t Oc o n s t r u c ta na c t i v es c a f f o l do f t h e p h a r m a c o p h o r e ，f o r t h e s p a t i a lf i l l i n ga tt h eb i n d

6、 i n gs i t e o ft h e d m gr e c e p t o r s ．A n o t h e r i m p o r t a n t f e a t u r e o f t h e s t r u c t u r e o f m a n yh e t e r o c y c l i cc o m p o u n ( I su s e di np h a r m a c e u t i c a li st h a

7、t i t i S p o s s i b l et oi n c o r p o r a t ef u n c t i o n a lg r o u p s e i t h e ra ss u b s t i t u e n t so r a sp a r to f t h er i n gs y s t e m i t s e l f ．H e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sa r ew i

8、 d e l yd i s t r i b u t e d i n n a t u r ea n da r e e s s e n t i a lt ol i v i n g s y s t e m s ．M a n yn a t u r a lh e t e r o c y c l i cp r o d u c t sa r e i n r e g u l a rc l i n i c a l u s e ，b u tm o s t

9、o ft h e o t h e r h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s i n p h a r m a c e u t i c a l s a r e s y n t h e s i z e di nl a b o r a t o r y ．D r u g ss e e mt Ob ec l o s e l yr e l a t e dt Oh e t e r o c y c l i c

10、c o m p o u n d s ，w h i c ha r ep r o b a b l y d u e t O t h e i r h a r d l y d e c o m p o s e d i n t h e m e t a b o l i c p r o c e s s ，a n d b e t t e rc o m p a t i b l ew i t h b i o s y s t e m ．I nt h i sd i

11、 s s e r t a t i o n 。s o m en o v e lh e t e r o c y c l i cr i n gs y s t e m sa n dt h e i rd e r i v a t i v e sc o n t a i n i n g n i t r o g e n a n d ／o r s u l f u r a t o m s ，s u c h a s t h i e n o t h i a d

12、i a z i n e ，t r i a z o l e s ，p y r a z i n e s h e t e r o c y c l i c s y s t e r n s ，h a v e b e e n d e s i g n e d ， s y n t h e s i z e d a n dp h a r m a c o l o g i c a l l y i n v e s t i g a t e d ，f o c u s

13、 i n g O ns o m es e r i o u s d i s e a s e s t h a t c u r r e n t l yt h r e a t e nh u m a n I i f e ，s u c ha sh u m a ni m m u n o d e f i c i e n c yv i r u s ( H Ⅳ) c a u s e d a c q u i r e di m m u n ed e f i c

14、 i e n c ys y n d r o m e ( A D S ) ，c a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e s ( C V D s ) ，c a n c e ra n db a c t e r i ai n f e c t i o ne t c ，a n df r o mw h i c h ，s o m en e wl e a dc o m p o u n d sa 糙f o u n dt

15、 ob ev a l u a b l ei np h a r m a c e u t i c a ld e v e l o p m e n t ．A l s o ．t h es t r u c t u r e * a c t i v i t yr e l a t i o n s h i po ft h e s e h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s h a s b e e n e s t

16、a b l i s h e d f o r t h e f u r t h e r m e d i c i n a le x p l o r a t i o n s ．1 ．D e s i g n 。S y n t h e s i s a n d A n t i ·H I V A c t i ’i t i e so f A N o v e l C l a s s o f N o n ．N u c l e o s i d eR

17、e v e r s e T r a n s e r i p t a s e I n h i b i t o I S ： 2 ，4 - D i s u b s t i t u t e d - 1 ，1 ' 3 - 1 t i o x o ．2 H , 4 H ．t h i e n o [ 3 4 - e ] [ 1 , 2 , 4 ] t h i a d i a z i n e ( T T D ) A n a l o g u e

18、sH 壬v i s ac l a s s o fv i r u s e s k n o w na s r e t r o v i r u s ．w h i c h i S t h e 戰(zhàn)i o l o g i c a g e n tr e s p o n s i b l e f o r a c q u i r e d i m m u n e d e f i c i e n c y s y n d r o m e ( A I D S )

19、．T h e r e v e r s et r a n s c r i p t a s e ( R T ) p l a y sac r u c i a lr o l e i n t h er e p l i c a t i o no fH I Vl i r e c y c l e 。a n di sr e s p o n s i b l e f o r t h e c o n v e r s i o n o f t h e s i n

20、g l e —s t r a n d e d R N Av i r a I g e n o m e i n t od o u b l e —s w a n d e dD N A t h a ts u b s e q u e n t l y i n t e g r a t e si n t ot h eh o s tD N A ．B e c a u s eo ft h ed i s t i n c tf u n o t i o no f

21、對(duì)疆氌e v i r u Sl i r ec y c l e ，i ti so n eo ft h ei m p o r t a n tt a r g e t so fa n t i v i r a lt h e r a p y ．T w 0m a i nc l a s s e so fR T i n h i b i t o r sh a v eb e e nh i t h e r t od i s c o v e r e d ：( 1

22、 ) n u c l e o s i d er e v e r s et r a n s c r i p t a s ei n h i b i t o r s ( N R T I s ) ，w h i c hc o m p e t e w i 氌n a t u r a l s u b s t r a t e s b y m i m i c r y o f t h e n o r m a l d e o x y n u c l e o s

23、 i d et r i p h o s p h a t ea n df u n c t i o na s c h a i nt e r m i n a t o r s ，a n d ( 2 ) t h en o n - n u c l e o s i d er e v e r s et r a n s c r i p t a s ei n h i b i t o r s ( N N R T I s ) ，w h i c hi n h i