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1、目錄中文 摘 要 _ _ . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …… _ ， . _ _ . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . ……_ . …_ .1英 文
2、摘 要 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. ... . . . . . . . . . . . ……， . . . . ……‘. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……甲 3弓 }言 . . . . . . . . .
3、 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . …… ， 甲 . . . . . . . . . . . . ……5主 要 實驗 材 料
4、 、試 劑 、儀 器及 相 關(guān)溶 液 的配 制 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……， .8第 一 部分 臨床 資料 收集 與 分 析 . . . . . . . . . . . . . . . . . ……， . . . . . . . . . . . .. . . . . .
5、 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …… 91.1 引 言 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6、 . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . ……91.1. 1H N P C C 的臨 床 特 征 .. . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7、 . . . …… 9l.1. 2 H N P C C 診 斷 的臨床 標(biāo) 準(zhǔn) . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . … …， . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . … …， .101 2 材 料 與 方 法 . . . . . . . . . . . .. . . . .. .
8、. . . . . . . . . . .……， . . ……_ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . ……131. 2.1H N P C C 臨床 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 篩 選 患者 . . . . . . . . . . . . ……_ . _ …， .. . . . . . . . . .
9、. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……131， 2 2 臨床 資料分 析. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . … …_ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……_. . . . . …… ， ……131. 2. 3 病 理 特 征
10、分 析 . . . . . . . . . . . . . . . . . ……， . . . . . . . . ……， . . . . . . . ……_ . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. ……131. 2 . 4 統(tǒng)計 學(xué) 方法 . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11、. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……_ . . …_ _ _ . . . . . . . . . ……131. 3 結(jié) 果 _ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
12、. . . . . . . . . . . . . . . ……， . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……141. 3. 1 診 斷年 齡. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……_ . . . . . . . . . . . . .
13、. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. ……141. 3. 2 性 別 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……， ， 二 ， . …_ . . . . . . . . . . . .
14、. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……141. 3. 3 結(jié) 直 腸 癌 發(fā) 病 部 位 ……， . . . . . . . . . . . …… ‘ .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …… 甲
15、 . . …141. 3. 4 腫 瘤 組 織 學(xué) 分 型 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……， . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . ……， ， . . . . . . . . . . … … 151. 3. 5 家族 史. . . . . . . . .. . . . . . . .
16、. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……， . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……161. 4 討 論 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17、 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……， . …， . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……， . . . . . . . . . . ……171. 5 小 結(jié) . . . . . . . . . . . . …… ‘ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18、. . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……， ……， . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……21第 二 部 分 M L H I 和 M SH Z 基 因突變 的篩 查 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19、. . . . . . . . . . . . . ……222.1 引 言 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20、 . . . . . . . . . . . . ……2 22 .1. 1M L H I 基 因 …_ ……， . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……222.1. 2M
21、 S H Z 基 因 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……232 .1. 3 突變檢 測 方 法 . . .
22、. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……_ . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……232. 2 材 料· 與 方 法 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23、. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……_ . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……_ ， _ …242 . 2.1 提 取 血 樣 D N A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……， . . . . . . . . . .
24、. … …， . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . ……242 . 2. 2 引物 的設(shè) 計與 合 成 . . . . . . . . . . . . ……甲 . . …， . . . . ……， . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……， . . . . . . . . . . . . …… 252 2. 3PC
25、 R 擴增反應(yīng) (Po l ym eraseC ll ainR eact ion， PC R ). . . . … … ， . . . . . . . . . . . . . ……262. 2. 4 瓊 脂 糖凝 膠 電泳 . . . . . . . . . . . . . . . . ……甲 甲 二 ， . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
26、. . . . . . . . . . . . . . . ……‘ . 282 . 2. 5P C R 擴 增 產(chǎn) 物 純 化 …， . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. . ……2 82 . 2. 6
27、D N A 序 列測 定 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……， ， ， 二 ， …， . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……_ . . . . . . . .. . . .. .. . …… 282 . 2. 7 檢 出突 變 的生 物 信 息 學(xué)分 析 .. . . . . . . . . . … …， …， . ， . ， . . .
28、 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……， ， . ， ， . 292. 3 結(jié) 果 . ……_ . _ 二 _ . . .. . . . . . . . . . . . ……， . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29、 . ……， . . . . . . . . ……302. 3.1 瓊 脂 糖凝 膠 電泳 結(jié) 果. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . … …， . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……302 . 3. 2M L H I 和 M SH Z 基 因突 變 結(jié) 果
30、. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……312. 3. 3M L H I 和 M SH Z 突 變 的 測序 結(jié) 果 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
31、 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……322 . 4 討 論 . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……_ . ， . _ .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .
32、. . . . . . . . . . . . . . ……362. 5 小 結(jié) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……_ . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . … …_ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
33、 . . . . . . . . ……41第 三 部 分 InsiG H T 數(shù) 據(jù) 庫 M L H I 基 因和 M SH Z 基 因 的統(tǒng) i卜 分 析 . . .. . . . . . . . . . ……423 1 引 言 . .. . . . . . . . . ……， . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……甲 . ……_
34、 . . . . . . . . ……_ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . … …423 .1.1 主 要 的數(shù) 據(jù) 挖掘 理 念 ， . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
35、. . . . . . ……42中文摘要遺 傳性 非息 肉性結(jié)直腸癌(H N PC C) 是 一種常染 色體顯性遺 傳病 ， 是遺 傳性 結(jié)直 腸 癌 中最 常 見 的 一種 疾 病 ，在 所 有 的 結(jié) 直 腸 癌 中約 占2一 5% 。該 病 主 要 是 由于D N A 錯 配修 復(fù) 系統(tǒng) 中的M L H I和M SH Z基 因功 能異 常所 導(dǎo)致 。 M L H I和M SHZ 基 因突 變 在 H N P C C 相 關(guān) 的 基
36、 因 突 變 中 約 占 90% 。 國 際 遺 傳 性 胃 腸 道 癌 癥 協(xié) 會(hisiG H T ) 于 1994 年 建 立 了 一 個 與 H N p C C 相 關(guān) 基 因 的 突 變 數(shù) 據(jù) 庫(ltt P : // ~ . insi ght一 grouP . or留In u tati ons今，數(shù) 據(jù) 量 大且 使用 范圍廣泛 。本 研 究 收 集 了 1998 年 至 2004 年 間 入 復(fù) 旦 大 學(xué) 腫 瘤 醫(yī)
37、 院 接 受 治 療 的 滿 足B ethesda臨 床標(biāo) 準(zhǔn) 的無. 血緣 關(guān) 系 的98 例 疑 似H N PC C 家 系 。 其 中 ， 青 年 疑似 患 者(診斷年齡必 0 歲)約 占總患者人數(shù)的三分之一 ; 50 歲之前發(fā)病 的患者 占到68 . 4% ，此癌 癥 早 發(fā)性 特 征 明 顯 。98 例 疑 似 H N PC C 患 者 中 ， 以左 半 結(jié) 腸 居 多 ，尤 其 是 直 腸癌 最為 多見 ，右 半 結(jié)腸 的發(fā)
38、病 率 較 低 (64 . 7% vs.35 . 3% )。10個 突 變攜 帶 的家 系 中共 有20個 非 結(jié) 直腸 癌 ，其 中最 多 的為 胃癌 和 子 宮 內(nèi)膜癌 ，分別 占25 % 。 胃癌 的高發(fā) 率 也 可 能是 亞 洲 人 群 的H N PC C 特 征之 一 。復(fù)旦 大學(xué) 附屬腫 瘤 醫(yī) 院提 出的 “ 復(fù)旦 推 薦 標(biāo) 準(zhǔn) ”提 高 了A m sterdam 標(biāo) 準(zhǔn) 的 靈 敏 度 。符 合 復(fù) 旦 推 薦 標(biāo) 準(zhǔn)
39、 家 系 與 符 合A 」 1 1sterdam 標(biāo) 準(zhǔn) 的家 系 具有相 似 的臨床 病 理 特 征 。顯示 出 了復(fù) 旦推薦 標(biāo) 準(zhǔn)在 診 斷中 國人 H N P C C 家 族 的重 要 作 用 。98 例 疑 似 H N P C C 患 者 中 ，共 發(fā)現(xiàn) 10個 先 證 者 (11% ) 攜 帶M L H I或 M SH Z 突變 ，4 個錯 義突變 ( M L H Ie. 655A >G 和e. Zo42C >
40、T ; M SH Ze 23C > T 和e.ll6se > T )，2個移 碼突 變(M L H Ie.157_ 16odel G A G G 和 e. Z 157dupT )， l個M L H I基 因的 啟動 區(qū)突 變 c一 64 G > T 以及 1個 剪 接 異 常M L H1c. 198 9G > A 。 其 中錯 義突變 最 多 ， 說 明錯 義突 變 在 中 國H N PC C 患者 中較 為 常
41、 見 。我們 在 研 究 中共 發(fā)現(xiàn) 了三 個 新 突變 位 點 。其 中兩 個是M L H I基 因 中的移碼 突變(H 76 和H 224)并且 使得 編碼 提 前結(jié) 束 。因此均 為病理性 突變 。剩 下一 個(H 86)發(fā)生在M L H I基 因的啟動 區(qū)域(c一 64G >T )，可能會 導(dǎo)致 M L H I蛋 白的功 能性變 化 并 且 可 能 與H N P C C 相 關(guān) 。 98 個沒 有 血緣 關(guān) 系 的先證 者
42、 中 ， 有 4 個 患 者 發(fā) 現(xiàn) 在 同 一 位 點 發(fā) 生 突 變 (M SH Zc.1168 C > T，dsSN P17224 367)。本 研 究認(rèn) 為這 一位 點為 東 業(yè) 人群 的熱 點 突變 甚至 是 “ 始 祖突變 ”，這 一 假設(shè) 需要 日后進(jìn) 一 步 的研 究來 證 實 。通 過對 InsiG H T 數(shù)據(jù) 庫 中 M L H I 和 M SH Z 基 因突變 資料分析 發(fā)現(xiàn) ，M L H I基 因 的第
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