細(xì)胞外基質(zhì)降解通路相關(guān)基因多態(tài)性和血清MMP-2蛋白水平與腹主動(dòng)脈瘤的關(guān)聯(lián).pdf

1、目的:腹主動(dòng)脈瘤(Abdominal aortic aneurysm，AAA)的重要病理學(xué)特征為細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix，ECM)的降解與重構(gòu)，與此機(jī)制聯(lián)系最緊密的是一系列對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)各種成分有水解作用的酶類，即基質(zhì)金屬蛋白酶家族(Matrix metalloproteinases，MMPs)。本研究探索細(xì)胞外基質(zhì)降解通路相關(guān)基因多態(tài)性位點(diǎn)與腹主動(dòng)脈瘤的關(guān)聯(lián)，探索其單體型與腹主動(dòng)脈瘤的相關(guān)性;探索基因-基因、

2、基因-環(huán)境的復(fù)雜交互作用與腹主動(dòng)脈瘤的關(guān)聯(lián);探索血清MMP-2水平與腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)聯(lián)。
　　方法:本研究采用1∶2頻數(shù)匹配的病例對(duì)照研究，以醫(yī)院為基礎(chǔ)納入AAA病例組（155人），分別以醫(yī)院和社區(qū)為基礎(chǔ)納入對(duì)照組研究對(duì)象（310人）。通過標(biāo)準(zhǔn)化問卷采集研究對(duì)象的一般人口學(xué)特征、既往慢性病史及個(gè)人行為危險(xiǎn)因素，并進(jìn)行多項(xiàng)體格檢查和血生化檢測(cè)。應(yīng)用飛行時(shí)間質(zhì)譜法對(duì)MMP2、MMP3、MMP9、MMP13、TIMP1、TIMP

3、2、ELN、COL5A1等8個(gè)基因的17個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（Single nucleotide polymorphism，SNP）進(jìn)行基因分型;通過酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(Enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)檢測(cè)研究對(duì)象血清MMP-2水平;應(yīng)用廣義多因子降維法(Generalized multifactor dimensionalityreduction，GMDR)探索基因-基因、基因-環(huán)境

4、間復(fù)雜交互作用對(duì)腹主動(dòng)脈瘤的影響。
　　結(jié)果:
　　(1)吸煙、高血壓和血脂異常均能夠顯著增加AAA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=5.23，95％CI:2.44,11.23; OR=1.88,95％CI:1.12,3.18; OR=2.61,95％CI:1.45,4.70);AAA與高超敏C反應(yīng)蛋白血癥和高同型半胱氨酸血癥均具有相關(guān)性
　　(OR=2.43,95％CI:1.37,4.31; OR=2.73,95％CI:1.61,4

5、.65);
　　(2)MMP2 rs243865的等位基因分布在AAA患者與對(duì)照組間存在顯著差異(Pcorr=5*10-4); rs243865-T在顯性、隱性和加性遺傳模型下均可增加腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（顯性模型:OR=1.76，95％CI:1.13，2.74;隱性模型:OR=5.12，95％CI:1.77，14.81;加性模型:OR=1.79，95％CI:1.25，2.57）;
　　(3)MMP2 rs243865和rs2

6、43866存在微弱的連鎖不平衡，在調(diào)整多種環(huán)境危險(xiǎn)因素后仍然發(fā)現(xiàn)攜帶AT單體型能夠增加腹主動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.25，Pcorr=0.002; OR=2.48,Pcorr=0.01)。
　　(4)未發(fā)現(xiàn)血清MMP-2水平與腹主動(dòng)脈瘤存在關(guān)聯(lián)(P＞0.05);血清MMP-2水平與腹主動(dòng)脈直徑存在負(fù)性關(guān)聯(lián)(T-value＜0，P＜0.05)，然而關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較低（Adj-R2＜0.2）;對(duì)血清MMP-2濃度和腹主動(dòng)脈直徑進(jìn)行曲線擬合，發(fā)

7、現(xiàn)腹主動(dòng)脈直徑范圍在60mm以內(nèi)血清MMP-2水平處于平穩(wěn)狀態(tài)，之后隨著腹主動(dòng)脈直徑的擴(kuò)大，MMP-2水平呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。
　　(5)未發(fā)現(xiàn)MMP2基因6個(gè)SNP位點(diǎn)的不同基因型、等位基因在血清MMP-2各層間的分布存在顯著差異(P＞0.05);
　　(6)在不調(diào)整其他因素的情況下，rs243865和rs243866間、高血脂和rs243865間具有的基因-基因、基因-環(huán)境交互作用能夠影響腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生，然而調(diào)整人口學(xué)因素后