基于病例隨訪隊(duì)列的癲癇治療預(yù)后及其影響因素研究.pdf

1、癲癇是由大腦神經(jīng)細(xì)胞的過度放電引起的以反復(fù)發(fā)作性神經(jīng)癥狀為主要表現(xiàn)的一組慢性腦部疾患。癲癇發(fā)作(seizure)為其臨床表現(xiàn)，系指大腦神經(jīng)元的陣發(fā)性放電，引起臨床上患者和觀察者都能察覺到的各種表現(xiàn)。癲癇的發(fā)作給患者和家庭帶來沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又由于癲癇患者及其家人缺少對癲癇的正確認(rèn)識，造成癲癇患者在生活、就業(yè)、婚姻等方面受到明顯的影響，也給社會(huì)帶來了明顯的負(fù)面影響。
　　 目前，盡管治療癲癇的方法有內(nèi)科治療(主要是抗癲癇藥物

2、(antiepilepticdrugs，AEDS)治療）、外科治療（小腦刺激術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)、立體定向癲癇病灶治療術(shù)等）和特異療法（如氣功療法等）三類方法，但內(nèi)科抗癲癇藥物則是治療癲癇的主要方法。
　　 本課題組在治療癲癇的長期臨床實(shí)踐中深刻體會(huì)到，AEDS的療效和副作用存在著顯著的個(gè)體差異，診斷相同的患者，用同一藥物治療，血藥濃度和療效卻相差甚遠(yuǎn)。有的患者用到最大耐受量時(shí)，仍不能控制發(fā)作;而有的患者用常規(guī)量，就出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物

3、副作用。
　　 造成患者對AEDS反應(yīng)個(gè)體差異的原因是多方面的，包括遺傳因素、臨床病例特征、個(gè)人生理因素和環(huán)境因素等多個(gè)方面。這些因素之間的相互聯(lián)系和相互影響決定了患者對AEDS反應(yīng)個(gè)體差異的復(fù)雜性。藥物基因組學(xué)和藥物遺傳學(xué)的研究結(jié)果表明遺傳因素是造成患者AEDS反應(yīng)個(gè)體差異的最重要原因。
　　 然而，除上述遺傳因素（基因）外，臨床特征、個(gè)人生理因素和環(huán)境因素也是影響癲癇治療預(yù)后的重要因素。癲癇發(fā)作類型、癲癇綜合征類型、

4、耐受性及藥物的安全性、腦電圖、藥代動(dòng)力學(xué)等臨床特征，以及患者年齡、性別、全身狀況等個(gè)人生理特征和飲食、吸煙、飲酒等環(huán)境因素，一直是臨床實(shí)踐中選擇和使用AEDS的重要依據(jù)。
　　 本研究的目的旨在通過以醫(yī)院為基礎(chǔ)的癲癇患者病例隊(duì)列，根據(jù)資料的特征，選擇零膨脹的負(fù)二項(xiàng)分布回歸模型，明確影響癲癇治療預(yù)后的因素;然后采用聚類分析與主成分分析結(jié)合的方法，概括總結(jié)用于指導(dǎo)臨床用藥的癲癇類型，最后再采用零膨脹的負(fù)二項(xiàng)分布模型，評價(jià)不同藥物或藥

5、物組合處方對不同亞型癲癇治療預(yù)后的影響，為進(jìn)一步的基于藥物基因組學(xué)研究癲癇個(gè)性化治療方案提供依據(jù)。
　　 結(jié)果:
　　 1、癲癇治療預(yù)后及其影響因素:
　　 (1)影響癲癇治療預(yù)后的危險(xiǎn)因素為:①生活習(xí)慣:吸煙（RR值為2.16）、飲酒（RR值為2.97）、經(jīng)常饑餓感（RR值為1.91）;②心理素質(zhì)差（RR值分別為2.21、1.66）;③出生狀況及疾病史:產(chǎn)傷(RR值為1.64)、高熱驚厥史（RR值為2.55）、

6、腦部腫瘤（RR值為1.56）、腦損傷（RR值為1.76）;④誘發(fā)因素:未按時(shí)用藥（RR值為1.55）、驚嚇（RR值為1.44）、強(qiáng)體力勞動(dòng)（RR值為1.44）、緊張、興奮（RR值為1.58）、睡眠型癲癇（RR值為1.53）、睡眠不足（RR值為1.39）、刺激性進(jìn)食（RR值為1.93）、感冒發(fā)燒（RR值為1.59）、青春期內(nèi)分泌改變（RR值為2.16）;⑤癲癇波:尖波針鋒相對(RR值為1.59)。
　　 (2)影響癲癇治療預(yù)后的保

7、護(hù)因素:①出生狀況:順產(chǎn)（RR值為0.62）;②癲癇首次發(fā)作年齡（0歲～10歲，11歲～20歲）的RR值分別為0.62、0.64;③藥物治療:苯巴比妥（RR值為0.46）、奧卡西平（RR值為0.40）丙戊酸鈉（RR值為0.50）、拉莫三嗪（RR值為0.55）、左乙拉西坦（RR值為0.69）卡馬西平（RR值為0.66）、苯妥英鈉（RR值為0.55）、妥泰（RR值為0.52）、中藥（RR值為0.48）、拉莫三嗪與卡馬西平（RR值為0.52）

8、。
　　 2、治療導(dǎo)向性的癲癇患者分類及其藥物治療效果分析
　　 1、全面性發(fā)作癲癇患者分類及其藥物治療效果:依據(jù)癲癇患者臨床腦電圖特征，將全面性發(fā)作癲癇患者分為5個(gè)亞型:①全面性發(fā)作慢波型;②全面性發(fā)作尖慢波型;③全面性發(fā)作棘慢波型;④全面性發(fā)作（多）棘慢、尖波共顯型;⑤全面性發(fā)作尖慢、慢波共顯型;每個(gè)亞型（2個(gè)亞型例數(shù)少，未列出）及相應(yīng)的藥物處方按照治療效果依次為:
　　 (1)全面性發(fā)作慢波型癲癇患者，處方

9、治療的效果依次為:拉莫三嗪、卡馬西平、苯妥英鈉、左乙拉西坦、丙戊酸鈉+卡馬西平、苯巴比妥、中藥、卡馬西平+苯妥英鈉、拉莫三嗪+卡馬西平;
　　 (2)全面性發(fā)作尖慢波型，處方治療的效果依次為:卡馬西平、妥泰、拉莫三嗪+卡馬西平、拉莫三嗪、苯巴比妥+拉莫三嗪、苯妥英鈉、丙戊酸鈉+苯妥英鈉、奧卡西平、左乙拉西坦、苯巴比妥+丙戊酸鈉、丙戊酸鈉+卡馬西平;
　　 (3)全面性發(fā)作棘慢波型，處方治療的效果依次為:丙戊酸鈉、拉莫三嗪

10、、奧卡西平。
　　 2、部分性發(fā)作癲癇患者分類及其藥物治療效果:依據(jù)患者臨床腦電圖特征，將部分性發(fā)作癲癇患者分為二個(gè)亞類:①部分性發(fā)作尖慢、棘慢波共顯型;②部分性發(fā)作尖波、慢波共顯性。每個(gè)亞型及相應(yīng)的藥物處方按照治療效果依次為:
　　 (1)部分性發(fā)作尖慢、棘慢波共顯型，處方治療的效果依次為:左乙拉西坦、苯妥英鈉、奧卡西平。
　　 (2)部分性尖波、慢波共顯性，處方治療的效果依次為:拉莫三嗪、奧卡西平、卡馬西平+

11、妥泰。
　　 主要結(jié)論
　　 (1)影響癲癇治療預(yù)后的非藥物因素十分復(fù)雜:1）首次發(fā)病年齡越早，癲癇治療預(yù)后效果越好;2）治療過程中吸煙、飲酒、經(jīng)常饑餓對治療效果產(chǎn)生不良影響;3）未按醫(yī)囑用藥、驚嚇、強(qiáng)體力勞動(dòng)、緊張、興奮、睡眠不足、勞累、睡眠型癲癇、悲傷郁悶、刺激性進(jìn)食、感冒發(fā)燒、青春期內(nèi)分泌的改變等誘因均是影響治療效果的影響因素;4）全面性發(fā)作與部分性發(fā)作治療效果較好;5）心理素質(zhì)差也是影響治療效果的因素;6）高熱驚

12、厥史、腫瘤、顱腦損傷、家族史等疾病史影響癲癇治療預(yù)后;7）治療開始時(shí)，檢測到尖波針鋒相對、尖（棘）慢波、慢波節(jié)律是影響癲癇治療效果的腦電圖特征變量。
　　 (2)藥物治療對控制癲癇發(fā)作具有重要作用，但不同藥物處方療效不同。在單藥處方中，療效由好到差依次為:妥泰、左乙拉西坦、丙戊酸鈉、中藥、奧卡西平、拉莫三嗪、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥;多藥組合處方中，只有兩種治療對癲癇治療是有效的，療效依次為:卡馬西平和苯妥英鈉組合、丙戊酸鈉

13、和卡馬西平組合。
　　 (3)依據(jù)癲癇患者的臨床腦電圖特征，將全面性發(fā)作患者分為5個(gè)亞型:全面性發(fā)作慢波型癲癇患者、全面性發(fā)作尖慢波型;、全面性發(fā)作棘慢波型、（多）棘慢+尖波共顯型、全面性發(fā)作尖慢+慢波共顯型。將部分性發(fā)作患者分為2個(gè)亞型:部分性發(fā)作尖慢+棘慢波共顯型、部分性發(fā)作尖波+慢波共顯性。
　　 不同亞型的藥物處方治療效果不同:①全面性發(fā)作慢波型癲癇患者，處方治療的效果依次為:拉莫三嗪、卡馬西平、苯妥英鈉、左乙拉

14、西坦、丙戊酸鈉+卡馬西平、苯巴比妥、中藥、卡馬西平+苯妥英鈉、拉莫三嗪+卡馬西平;②全面性發(fā)作尖慢波型患者，處方治療的效果依次為:卡馬西平、妥泰、拉莫三嗪+卡馬西平、拉莫三嗪、苯巴比妥+拉莫三嗪、苯妥英鈉、丙戊酸鈉+苯妥英鈉、奧卡西平、左乙拉西坦、苯巴比妥+丙戊酸鈉、丙戊酸鈉+卡馬西平;③全面性發(fā)作棘慢波型患者，處方治療的效果依次為:丙戊酸鈉、拉莫三嗪、奧卡西平。④部分性發(fā)作尖慢、棘慢波共顯型患者，處方治療的效果依次為:左乙拉西坦、苯妥

15、英鈉、奧卡西平。⑤部分性發(fā)作尖波、慢波共顯性患者，處方治療的效果依次為:拉莫三嗪、奧卡西平、卡馬西平+妥泰。
　　 創(chuàng)新點(diǎn)與不足
　　 創(chuàng)新點(diǎn):
　　 (1)闡明了首發(fā)年齡、吸煙、飲酒、經(jīng)常饑餓、未按醫(yī)囑用藥、驚嚇、強(qiáng)體力勞動(dòng)、緊張、興奮、睡眠不足、勞累、睡眠型癲癇、悲傷郁悶、刺激性進(jìn)食、感冒發(fā)燒、青春期內(nèi)分泌的改變、高熱驚厥史、腫瘤、顱腦損傷、家族史、尖波針鋒相對、尖（棘）慢波、慢波節(jié)律等，是影響癲癇治療預(yù)后的

16、可能因素。
　　 (2)證明了藥物治療對控制癲癇發(fā)作具有重要作用，但不同藥物處方療效不同，單藥處方較多藥組合處方更加常用而有效。
　　 (3)建立了治療導(dǎo)向性的癲癇分類新方法，制定了各治療導(dǎo)向性癲癇亞類的個(gè)性化用藥原則。
　　 不足之處:
　　 (1)本研究是基于病例的隊(duì)列研究，癲癇患者或家屬在回答提問時(shí)，由于種種原因，難免會(huì)存在這樣那樣的誤差;
　　 (2)由于受到樣本量的影響，老年人偏少，在研