慢性乙肝患者血清TIMP-1、HA、PⅢP水平與肝纖維化關(guān)系的研究.pdf

1、肝纖維化是肝細(xì)胞受損后的一種異常修復(fù)過程，其實(shí)質(zhì)是肝細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellularmatrix,ECM)合成與降解失衡，ECM在肝內(nèi)過度沉積?；|(zhì)金屬蛋白酶(MatrixMet．a(chǎn)lloproteinases,MMPs)是降解ECM最主要的酶類，而基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(TissueInhibitorsofMetalloproteinases,TIMPs)為MMPs特異性抑制劑。TIMP．1是TIMPs家族中分布最廣泛的成員，不

2、但能抑制MMPs酶原及活性MMPs，阻止迅速集聚的ECM降解，且能抑制產(chǎn)膠原的肝星狀細(xì)胞(Hepaticstellatecells,HgCs)凋亡，從而在肝纖維化進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。肝纖維化時(shí)TIMP．1合成增多，血清TIMP．1有望成為評價(jià)肝纖維化程度的有效指標(biāo)。血清透明質(zhì)酸(hyaluronicacid，HA)、III型前膠原氨基端肽(amino-terminalpeptideoftypeIIIprocollagen，PIIIP)、

3、Ⅳ型膠原(typeⅣcollagen，CⅣ)、層粘連蛋白(1aminin，LN)是臨床研究較多的肝纖維化標(biāo)志物，聯(lián)合檢測多項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)可望為肝纖維化的診斷提供相對準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 目的：通過檢測慢性乙肝患者血清肝纖維化指標(biāo)TIMP．1、HA、PIIIP、CB／、LN及肝功能檢查項(xiàng)目：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase，ALT)、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartateaminotransferase，

4、AST)、白蛋白(albumin,ALB)、總膽紅素(totalbilimbin，TBIL)水平，分析各指標(biāo)與肝纖維化分期(S)和炎癥分級(G)的關(guān)系，探討血清TIMP．1、HA、PIIIP診斷肝纖維化和早期肝硬化的靈敏度和特異度，尋找肝纖維化非創(chuàng)傷性診斷的優(yōu)化組合。 方法：L40例慢性乙型肝炎患者入院后在B超引導(dǎo)下行肝臟穿刺活檢術(shù)，常規(guī)甲醛固定，石蠟包埋，連續(xù)切片做蘇木素．伊紅和Masson三重染色，行肝臟纖維化分期(S04)

5、和炎癥活動(dòng)度分級(G0-4)。2．患者于肝穿次日清晨空腹抽取靜脈血5mi，離心后置-20~C冰箱保存?zhèn)溆?，統(tǒng)一行雙盲檢測。用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA)檢測患者和12名健康體檢者(對照組)血清TIMP．1濃度，放射免疫法(radioimmunoassay，RIA)檢測血清HA、PIIIP、CIV、LN水平，常規(guī)檢測肝功能及肝炎病毒標(biāo)志物。3．利用SPSSl0．0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)

6、行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，將血清學(xué)指標(biāo)及肝功能項(xiàng)目與肝纖維化分期及炎癥分級進(jìn)行相關(guān)性分析；利用BinaryLogistic回歸分析篩選診斷肝纖維化的優(yōu)化指標(biāo)，采用ROC曲線評價(jià)各指標(biāo)診斷肝纖維化的靈敏度和特異度，評定血清TIMP．1、HA、PIIIP診斷肝纖維化及早期肝硬化的截?cái)嘀怠?結(jié)果：1. 40例慢性乙肝患者肝穿病理組織學(xué)檢查結(jié)果：s0期4例，Sl期7例，S2期11例，S3期12例，S4期6例。G0期0例，GI期7

7、例，G2期15例，G3期9例，G4期9例。 2．血清TIMP．1在肝纖維化早期(Sl期)即升高(214．6~49．2)，明顯高于對照組(132．0±19．8)(P<0．01)；隨纖維化程度加重其水平上升，且在纖維化各分期間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．01或P<0．05)；血清TIMP．1與S、G呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)(rs)分別為0．878、0．616；以258．28μg/L為截?cái)嘀担錞IMP．1診斷肝纖維化(S52)的靈敏度為0

8、．916，特異度為0．909；以389．30μg/L為截?cái)嘀?，診斷早期肝硬化(s=4)的靈敏度為0．833，特異度為0．882；此指標(biāo)診斷肝纖維化及早期肝硬化的ROC曲線下面積(AUC)分別為0．912和0．911。 3．血清HA、PIIIP隨纖維化程度加重水平上升，各分期間差異不及TIMP．1顯著；HA、PIIIP與S的rs分別為0．828、0．774；HA診斷早期肝硬化、PIIIP診斷肝纖維化的AUC分別為0．901、0．9

9、06。 4．血清C1V、LN隨纖維化程度加重而升高，但各分期間差異不顯著，與S無明顯相關(guān)性。 5．隨肝臟炎癥程度加重，血清ALT、AST水平顯著升高，與G的rs分別為0．847、0．761，但與纖維化分期無明顯相關(guān)性；ALB與肝纖維化程度及TIMP．1呈負(fù)相關(guān)。 結(jié)論：1. 血清TIMP．1水平隨肝纖維化程度加重明顯升高，對判斷不同時(shí)期肝纖維化有重要價(jià)值；該指標(biāo)診斷肝纖維化、早期肝硬化具有較高靈敏度和特異度，不僅

10、有助于活動(dòng)性肝纖維化的動(dòng)態(tài)觀察，對早期肝硬化的早診早治也有一定指導(dǎo)意義。 2．血清HA、PIIIP與肝纖維化的相關(guān)性低于TIMP．1；血清PIIIP對肝纖維、HA對早期肝硬化的診斷有一定價(jià)值。 3．血清CIV、LN及肝功能項(xiàng)目與纖維化分期無明顯相關(guān)性，對診斷肝纖維化價(jià)值不大。 4．血清ALT、AST與肝臟炎癥分級顯著正相關(guān)，可反映肝細(xì)胞炎癥活動(dòng)度。 5．血清TIMP．1、HA、PIIIP可作為肝纖維化非創(chuàng)