RRM1、ERCC1表達(dá)與晚期NSCLC患者GP方案化療療效及預(yù)后相關(guān)性分析.pdf

1、背景及目的：
　　 肺癌是全世界腫瘤的首位死因，據(jù)統(tǒng)計(jì)超過(guò)85％的肺癌是非小細(xì)胞肺癌(Nonsmall-cell Lung Cancer, NSCLC)，美國(guó)每年新診斷的NSCLC中，75％的患者已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。三代化療藥物的問(wèn)世使得NSCLC的療效有所提高，但仍不令人滿意，NSCLC患者的總體5年生存率低于15％，晚期NSCLC的一線化療方案（吉西他濱/順鉑，多西紫杉醇/順鉑，紫杉醇/順鉑，紫杉醇/卡鉑）有效率為20％～40％

2、，總體中位生存時(shí)間不超過(guò)7.9個(gè)月。相當(dāng)一部分患者因?yàn)榻邮芰藷o(wú)效的化療，而要承受化療的毒副作用。當(dāng)前研究表明個(gè)體間化療的療效差異不能用患者的臨床和病理特征等來(lái)解釋。影響療效的主要因素是藥物基因組學(xué)。
　　 核苷酸還原酶(Ribonucleotide Reductase，RR)將5＇二磷酸核糖核苷酸還原成5＇二磷酸脫氧核糖核苷酸，從而參與DNA的合成和修復(fù)。核苷酸還原酶有兩個(gè)亞基，為M1(RRM1)和M2(RRM2)。基礎(chǔ)研究結(jié)果

3、顯示，RRM1是核苷酸還原酶中唯一影響吉西他濱療效的成分，參與腫瘤的生長(zhǎng)，侵襲和轉(zhuǎn)移。RRM1的過(guò)量表達(dá)能清除吉西他濱，與耐藥相關(guān)。
　　 核苷酸切除修復(fù)是最重要的DNA修復(fù)途徑，其中核苷酸切除修復(fù)互補(bǔ)基因1(Excision Repair Cross Complementation1，ERCC1)參與鉑類藥物造成的DNA損傷修復(fù)，在維護(hù)基因組的完整性和穩(wěn)定性，清除及糾正復(fù)制錯(cuò)誤，避免可導(dǎo)致嚴(yán)重后果的基因突變和防止細(xì)胞癌變等方面

4、起著重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，ERCC1高表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)病、生物學(xué)特性、耐藥性及預(yù)后相關(guān)。
　　 本研究采用免疫組織化學(xué)法，測(cè)定晚期(ⅢB～Ⅳ期)NSCLC患者病理組織中RRM1和ERCC1的表達(dá)情況，探討其與臨床病理特征、化療療效及生存期的相關(guān)性，為指導(dǎo)臨床用藥提供一定的理論依據(jù)。
　　 研究方法：
　　 隨機(jī)選取山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院2006年12月至2009年10月間接受吉西他濱聯(lián)合順鉑(Cisplatin

5、 Combined With Gemcitabine，GP)方案化療的NSCLC患者47例。應(yīng)用免疫組織化學(xué)法對(duì)47例患者的石蠟包埋組織切片的RRM1和ERCC1蛋白表達(dá)進(jìn)行測(cè)定。首先，對(duì)RRM1和ERCC1表達(dá)與患者的臨床及病理特征如性別、年齡、PS評(píng)分、組織病理學(xué)類型、TNM分期、是否吸煙之間的關(guān)系進(jìn)行分析。其次，對(duì)RRM1和ERCC1表達(dá)與患者GP方案化療療效的關(guān)系進(jìn)行分析。第三，分析患者的臨床及病理特征、RRM1和ERCC1表達(dá)

6、與生存時(shí)間之間的關(guān)系。第四，分析影響患者生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　 結(jié)果：
　　 47例患者的RRM1、ERCC1陽(yáng)性表達(dá)率分別為46.81％(22/47)、42.55％(20/47)。其表達(dá)與性別、年齡、PS評(píng)分、組織病理學(xué)類型、TNM分期、是否吸煙均無(wú)相關(guān)性。47例患者的GP方案化療有效率為36.17％(17/47)，RRM1蛋白陽(yáng)性及陰性患者化療有效率為18.18％(4/22)和52.00％(13/25)(P=

7、0.016)，ERCC1蛋白陽(yáng)性及陰性患者化療有效率20.00％(4/20)和48.15％(13/27)（P=0.047）。Kaplan-Meier法分析顯示，47例患者的臨床、病理特征與生存時(shí)間無(wú)相關(guān)性，RRM1、ERCC1陰性表達(dá)者中位生存期皆為14.1個(gè)月，RRM1、ERCC1陽(yáng)性表達(dá)者中位生存期分別為6.8個(gè)月、7.1個(gè)月(P=0.008、0.017)；RRM1、ERCC1均陰性表達(dá)者的預(yù)后明顯好于1個(gè)或2個(gè)陽(yáng)性表達(dá)者，中位生存