吡美莫司的研究-合成工藝、分離純化、結構鑒定.pdf

1、吡美莫司(pimecrolimus)[商品名]Elidel，為新一代免疫抑制類藥物。由瑞士諾華公司開發(fā)，于2002年在英國率先上市，主要用做免疫抑制藥物和特應性皮炎的治療藥物，其作為抗牛皮癬藥物和治療哮喘藥物己進入臨床二期實驗階段，作為抗關節(jié)炎藥物治療胃腸道炎癥藥物即將進入臨產(chǎn)實驗。吡美莫司是大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物子囊霉素(ascomycin，F(xiàn)K520)的一種衍生物，國內(nèi)目前尚未有廠家生產(chǎn)。此外，吡美莫司合成路線中所產(chǎn)生的副產(chǎn)物均是未報道

2、的子囊霉素衍生物，因此，研究該藥物的合成方法及其分離純化副產(chǎn)物對新藥開發(fā)具有一定的應用價值。
　　 經(jīng)綜合比較國外有關吡美莫司合成工藝的優(yōu)缺點，本著環(huán)境友好、縮短時間和適合工業(yè)化生產(chǎn)等目的，優(yōu)選了文獻報道的合成路線。以子囊霉素為原料，經(jīng)酯化、氯化合成吡美莫司。在此基礎上通過優(yōu)化實驗，得到較佳的合成工藝條件。吡美莫司優(yōu)化后的合成工藝條件：(1)羥基活化反應：羥基活化試劑為三氟甲磺酸酐，子囊霉素與三氟甲磺酸酐的摩爾比為1∶1.4，堿

3、為2,6-二甲基吡啶，堿的量按子囊霉素的量的1.5倍投料，溶劑為二氯甲烷，反應溫度為-20℃；(2)氯代反應：氯代試劑為三乙基芐基氯化銨，氯代試劑的量按子囊霉素的量的1.5倍投料，反應溫度30℃，反應時間15h。產(chǎn)品純度62.5％，收率55.2％。經(jīng)過優(yōu)化，實現(xiàn)了對文獻方法的改進，提高了收率，降低了成本。
　　 產(chǎn)品經(jīng)柱層析、重結晶提純得到產(chǎn)物，純度達到95％以上，最終收率41.1％。合成的產(chǎn)品經(jīng)熔點、IR、ESI/MS、1HN