當(dāng)歸多糖鐵原料藥在動(dòng)物體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究及其固體分散體腸溶膠囊的研制.pdf

1、本論文對(duì)當(dāng)歸多糖鐵（APIC）原料藥在動(dòng)物體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程進(jìn)行了研究，并結(jié)合APIC的體外溶出、體內(nèi)吸收特性，擬定了合適的制劑方案，制備出APIC固體分散體腸溶膠囊。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容主要包括APIC原料藥在大鼠、犬體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究；APIC中配體當(dāng)歸多糖的體內(nèi)吸收研究；APIC固體分散體腸溶膠囊的制備等三部分。 一、APIC原料藥在大鼠、犬體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究。 分別以全血鐵及血清鐵為檢測(cè)指標(biāo)，選用大鼠、畢格犬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

2、。以期了解APIC在嚙齒類與非嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。將大鼠、犬分別隨機(jī)分組后給予APIC高、中、低劑量，給藥前及給藥后不同時(shí)間采集血樣，采用原子吸收分光光度法測(cè)定鐵元素濃度，血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)用DAS2.0軟件進(jìn)行分析。并測(cè)定了APIC在大鼠體內(nèi)的組織分布。 結(jié)果顯示APIC在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程符合一室模型，AUC0-24和Cmax與劑量不平行，Tmax與劑量無(wú)關(guān)。大鼠口服APIC后鐵快速分布在各組織,其中肝、脾、肺

3、分布最多。APIC在Beagle犬的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程符合二室模型，中、低劑量的AUC（11.646±1.479、11.095±1.543）mg·h·L-1 顯著高于高劑量組（2.484±1.157）mg·h·L-1和對(duì)照組（4.524±0.641）。APIC口服后在大鼠、Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為有顯著差異；中、低劑量組比高劑量組、對(duì)照組的AUC更具有優(yōu)勢(shì)。 二、APIC中配體當(dāng)歸多糖在動(dòng)物體內(nèi)的吸收過(guò)程研究。 對(duì)AP

4、IC中配體當(dāng)歸多糖在大鼠、犬、小鼠體內(nèi)的吸收進(jìn)行了研究。分別采用葡萄糖氧化酶法、藥理效應(yīng)法考察APIC中配體當(dāng)歸多糖在大鼠、犬、小鼠體內(nèi)的吸收機(jī)制。大鼠、犬口服APIC后，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)得血糖值與陰性對(duì)照組無(wú)顯著性差異，表明該法并不適用于多糖在體內(nèi)的吸收、代謝過(guò)程研究。采用藥理效應(yīng)法中的Smolen法，以血紅蛋白為藥理效應(yīng)指標(biāo)，對(duì)APIC及當(dāng)歸多糖在血虛小鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。測(cè)得APIC（糖含量為15.0％）和當(dāng)歸多糖的

5、最小有效劑量分別為52.12、7.38 mg·kg-1，APIC的最小有效劑量折合糖約為7.82mg·kg-1，與當(dāng)歸多糖的最小起效劑量基本一致，表明APIC中的配體當(dāng)歸多糖是升高血虛小鼠血紅蛋白的最主要物質(zhì)基礎(chǔ)；APIC的效應(yīng)峰值（299.78 mg·kg-1）、AUC(0-∞)(3764.135 mg·L-1h-1)顯著高于當(dāng)歸多糖(211.58 mg·kg-1，1746.958 mg·L-1h-1），表明APIC發(fā)揮了當(dāng)歸多糖和鐵

6、元素兩種補(bǔ)血機(jī)制，對(duì)血虛小鼠血紅蛋白的提升作用強(qiáng)于單純的當(dāng)歸多糖的作用；APIC與當(dāng)歸多糖的體內(nèi)平均滯留時(shí)間MRT(0-∞)分別為20.895h、13.726h。結(jié)論表明藥理效應(yīng)法較葡萄糖氧化酶法能更為合理的闡明APIC中配體多糖的體內(nèi)吸收程度。 三、當(dāng)歸多糖鐵固體分散體腸溶膠囊的制備。 采用現(xiàn)代制劑技術(shù)，制備了APIC固體分散體腸溶膠囊。以加快藥物在主要吸收部位十二指腸的溶出速度，提高生物利用度。制備方法為：以Eudr

7、agit L100為腸溶性載體材料，以HPMC為釋放調(diào)節(jié)劑，用冷凍干燥法制備當(dāng)歸多糖鐵固體分散體，并用Vcaps植物膠囊殼包裝。采用差示熱分析法、紅外光譜法對(duì)APIC固體分散體進(jìn)行了物相鑒定，并以力蜚能為參比制劑分別測(cè)定了其在人工胃液及人工腸液中的溶出度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：APIC固體分散體與APIC原料藥和輔料的簡(jiǎn)單物理混合物的差示熱分析及紅外圖譜有顯著差異，提示APIC在腸溶輔料中得到了高度分散。體外溶出實(shí)驗(yàn)表明APIC腸溶固體分散體在