類風濕關節(jié)炎患者轉運蛋白基因多態(tài)性與甲氨蝶呤療效及不良反應的相關性研究.pdf

1、背景：類風濕關節(jié)炎(RA)是最常見的炎性關節(jié)炎，影響世界上0.5％～1.0％的人群.中國人群發(fā)病率約為0.3％。甲氨蝶呤(MTX)具有抗增殖作用，近20年多年來，作為改善病情抗風濕藥(DMARDS)治療RA和其它多種風濕性疾病。低劑量MTX治療RA的主要障礙是它的無效或/和毒性，約30％的RA病人對MTX治療反應不良，10％～30％的病人因不良事件而中止治療。近年來研究多集中在基因多態(tài)性對MTX的療效和毒性的預測可能性上。葉酸代謝途徑及

2、甲氨蝶呤轉運體的基因多態(tài)性尤其值得關注。轉運體在藥物吸收、分布和排泄中起著重要的作用。轉運體主要有兩類：三磷酸腺苷結合盒轉運體（ATP－binding cassette ABC轉運體）和溶質蛋白轉運體家族（SLC）。甲氨蝶呤進入細胞通過還原型葉酸載體(reduced folate carrier 1 ,RFC-1)介導的主動轉運機制實現，其流出細胞通過ABC轉運體家族成員完成。目前國外研究最多的有關RA患者對MTX療效及不良反應的轉運蛋

3、白基因為：ABCB1和RFC-1，但研究結果報道不一致，原因可能與樣本量小及種族差異等有關。國內目前無相關研究，為了解中國RA患者ABCB1和RFC-1基因多態(tài)性與MTX療效和安全性的關系，擬采用實時熒光定量聚合酶鏈反應(FQ-PCR)方法檢測本地區(qū)RA患者RFC-1 G80A及ABCB1 C3435T多態(tài)性，研究其與MTX療效及不良反應的相關性，為個體化用藥提供幫助。
　　 目的：研究RFC-1基因G80A（rs1051266

4、）及ABCB1基因C3435T（rs1045642）單核苷酸多態(tài)性（SNP)在正常人群和RA患者中的分布情況,RA患者MTX治療反應,探討此兩種SNP與RA患者使用MTX治療的療效和不良反應的相關性。
　　 方法：選擇本院門診和住院中單用MTX的RA患者151例，其中男性 36例，女性 115例，年齡20～77歲，平均（51.11±13.24）歲，病程0.8～30年，平均（7.25±5.36）年，均符合美國風濕病學會（ACR）1

5、987年RA分類標準。分別于治療0周、12周、24周隨訪患者臨床及實驗室指標，評價療效及不良反應。同時收集我院200例體檢中心健康體檢者作為健康對照組。采用FQ－PCR方法檢測RA患者及200例正常對照組的RFC-1基因G80A及ABCB1基因C3435T的多態(tài)性，比較兩組間基因型分布及等位基因頻率分析其與MTX療效及不良反應的相關性。
　　 結果：⑴RA與正常對照組RFC-1基因G80A及ABCB1基因C3435T的基因型分布

6、及等位基因頻率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。⑵單用MTX治療者中，ABCB1基因C3435T的多態(tài)性與療效相關，攜帶有CC基因型的患者MTX療效明顯優(yōu)于攜帶有TT或CT基因型的患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。而RFC-1基因G80A的多態(tài)性與療效無明顯相關。⑶單用MTX治療者中，RFC-1基因G80A及ABCB1基因C3435T的多態(tài)性均與藥物的不良反應無明顯相關。⑷單用MTX治療者中，RFC-1基因G80A及ABCB1基因

7、C3435T的基因型在有及無胃腸道反應組分布差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。⑸RA患者疾病活動性評分在攜帶不同RFC-1或ABCB1基因型的人群中差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
　　 結論：①RFC-1基因G80A及ABCB1基因C3435T的多態(tài)性與RA的發(fā)病無關。②ABCB1基因C3435T的多態(tài)性與MTX的療效相關。③RFC-1基因G80A及ABCB1基因C3435T的多態(tài)性均與MTX的不良反應無關。④RFC-1基因